[发明专利]一种R-高喜树碱中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，是合成光学纯高喜树碱(即R-高喜树碱)的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法，其为三酮类化合物(R)-5-乙基-5-羟基-4，5，8，9-四氢氧杂卓并[3，4-f]-中氮茚-3，7，11(1H)。

背景技术

高喜树碱是近年来发展起来的新一代拓扑异构酶I抑制剂抗肿瘤药物，具有活性高、选择性强和毒性低的特点，先后有两个高喜树碱类衍生物diflomotecan和elomotecan进入临床研究。

高喜树碱及其衍生物的全合成主要有两条路线：

1、由环AB和环DE经过Mitsunobu反应和分子内的Heck反应缩合而成：

AB环        CD环        高喜树碱

2、由环A和环CDE经过Frilander缩合而成：

A环         CDE环       高喜树碱

高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419.)。采用路线1制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-DE环(II)，R-DE环(II)的制备方法已有报道，例如Lavergne等报道了以奎尼丁为拆分试剂获得光学纯的中间体酸，然后用DCC和TMSI关环获得光学纯DE环的合成方法(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419)；Curran等通过L-(+)-酒石酸乙酯催化的Sharpless不对称环氧化构建光学纯DE环的合成路线(D.P.Curran，et al.Tetrahedron，2002，58(32)：6329-6341)；Peters等以R-4-苯基噁唑烷酮为手性辅剂，利用不对称aldol缩合反应获得光学纯DE环的方法(R.Peters et al.J Org Chem，2006，71(20)：7583-7595.)。但这些方法存在许多不足之处，如关键步骤上用到有机钯和有机锡等昂贵试剂，AB环构建复杂不利于衍生化，合成收率低等，因此合成路线1难以付诸实施。

采用路线2制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)，

R-CDE环(I)的结构如下：

其中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基。

但至今未见有关制备R-CDE环(I)的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：

其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为氢、含C₁～C₅的直链烷基或含C₆～C₈的芳烷基(下同)。

具体步骤为：

1、将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐，经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V)：

所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂等有机锂盐，优选六甲基二硅基胺基锂。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。反应温度为-10℃～-100℃，优选-78℃～-100℃。反应时间控制在0.5-5小时。

2、在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物，最后在酸催化下环合成R-CDE环(I)：

脱硅醚保护所用试剂为碱和20％-30％的过氧化氢的混合物，酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯，优选氢氧化锂。所说的酸催化所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等的一种或几种，优选盐酸或三氟乙酸。反应温度为0℃～60℃，优选25℃。反应时间控制在6～24小时。