[发明专利]靶向肿瘤多功能聚苹果酸载体药物

权利要求书

1.一种聚苹果酸载体药物，是将药物固定在聚苹果酸载体上，其特征在于：

（1）所述药物为含有氨基或可引入氨基的抗肿瘤药物及其衍生物；

（2）聚苹果酸载体上连接有穿膜肽；

（3）靶向基团或柔性链修饰的靶向基团通过易断裂键连接在聚苹果酸载体上。

2.根据权利要求1所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物或其衍生物为阿霉素、氨基喜树碱、阿扎胞苷或克拉曲滨。

3.根据权利要求1所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述穿膜肽CPP通过柔性短链修饰或直接连接到聚苹果酸载体上，所述柔性短链为聚乙二醇连接，分子量为500～3000。

4.根据权利要求1所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述的聚苹果酸的分子量为1000~200,000。

5.根据权利要求1所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述柔性链为聚乙二醇连接，分子量为3000～7000。

6.根据权利要求1或3所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述穿膜肽还包括具有穿过细胞核、细胞膜功能的核定位信号肽。

7.根据权利要求1所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述靶向基团为具有肿瘤细胞靶向作用的物质，包括所有实体瘤组织表面有其对应的相对高表达的受体的配体，种类为维生素、蛋白、肽类、多糖或整合素。

8.根据权利要求7所述的聚苹果酸载体药物，其特征在于：所述靶向基团为叶酸、促黄体激素释放激素、生物素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、甘草次酸、凝集素、抗肿瘤融合蛋白、单克隆抗体或人工合成配体。

9.权利要求1所述聚苹果酸载体药物的制备方法，包括以下步骤：

（1）在1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺的催化下，聚苹果酸PMLA与水合肼反应制备得到PMLA-NH₂，其中聚苹果酸中含有的羧基和水合肼的摩尔比在10~1之间；

（2）选用含有醛基的聚乙二醇和靶向基团Ligand反应制备得到靶向基团修饰化的聚乙二醇OHC-PEG-Ligand，选用的含有醛基的聚乙二醇的分子量在3500~7000，其中Ligand与醛基聚乙二醇的反应摩尔比在0.1~10之间；

（3）将PMLA-NH₂与OHC-PEG-Ligand溶解到DMF溶剂中，室温下发生反应得到PMLA-Hz-PEG-Ligand，形成所需的腙键间隔基，其中PMLA-NH₂中氨基与OHC-PEG-Ligand的反应摩尔比在0.5~1；

（4）PMLA-Hz-PEG-Ligand和穿膜肽TAT或TAT-PEG反应得到TAT-PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand，其中短链PEG的分子量500~3000；

（5）在1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺的催化下，将TAT- PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand和含有氨基的抗肿瘤药物或其衍生物反应制备得到聚苹果酸载体药物。

10.权利要求1所述的聚苹果酸载体药物在制备兼具肿瘤靶向特异性及高效入胞释药特性药物中的应用。