[发明专利]靶向肿瘤多功能聚苹果酸载体药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向肿瘤多功能聚苹果酸载体药物。

背景技术

化学药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的主要手段之一。抗肿瘤药物通常有极高的生物毒性而较少有生物选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，亦杀伤正常组织细胞。由于非特异毒性、缺乏肿瘤选择性以及肿瘤的多药耐药性，大多数抗肿瘤药物并不像预期那样有效，其对正常组织的毒副作用更是困扰化疗的主要问题。

具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料作为小分子药物的载体可在病灶部位选择性地释放药物，能极大地提高药物的生物利用率，有效地降低药物的毒副作用和用药剂量；将靶向分子引入聚合物，还可将药物主动靶向至病变部位。目前制备聚合物前药中应用较多的高分子材料有：聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA），聚谷氨酸等。聚乳酸、聚乙醇酸不溶于水，交联的药物分子在体内释放很慢，影响药效，而聚谷氨酸等吸水性又太强，容易崩解，所以都不能作为最佳药物载体的选择。聚苹果酸（Polymalic acid，PMLA）是以苹果酸为唯一单体相互通过酯键连接而成的一种脂肪族聚酯。其在生理条件下的相对高溶解性、高自发降解速率和免疫惰性使得它成为优于多糖和多肽类生物高分子的新型药物控释载体材料。β-聚苹果酸结构规整，具有多个活性中心，可共价连接多个具有生物学功能的基团，如同时携带多种药物、多重靶向分子及荧光示踪剂等形成纳米共聚物，是抗肿瘤药物的高效载体。迄今为止，以Vert、Cammas和Kajiyaina等为代表的国外学者已对聚苹果酸的合成、性能和应用做了较深入的研究；用其做载体制备的脑靶向聚合物前药，不但具有良好的生物相容性及降解性，且改善了药物性质。

尽管很多药物运载系统表现出了相当好的肿瘤靶向性，通过抗原-抗体、受体-配体之间特异性结合将药物主动靶向至肿瘤细胞表面，但肿瘤通常呈现多样细胞群，细胞表面有不同受体或抗原表达，且与肿瘤复发和转移有关的“癌症干细胞”具有不同于其他肿瘤细胞的显型。因此，通常为特定抗原或受体设计的主动靶向方法对于杀伤癌细胞并非一定有效。且通常载体与靶细胞结合后入胞能力较弱，并不能提供足够高的胞内药物浓度，而细胞毒性药物必须进入细胞才能发挥作用，因而无法有效抑制肿瘤细胞的生长，特别是耐药肿瘤细胞；且载体在胞外释放的药物扩散后有可能重新分布到正常组织，降低靶向药物的特异性。因此，生物活性分子的细胞内转运仍是药物转运中的一个关键问题。

细胞穿膜肽（cell-penetrating peptides，CPP）是近年来发现的一类能携带大分子物质进入细胞的短肽，其穿膜作用不依赖经典的胞吞作用，具有细胞膜亲和性高、穿膜速度快、可迅速被降解等优势，尤以TAT（transcriptional activator protein）穿膜肽研究最为成熟。通过无受体介导、无耗能的方式，穿膜肽可将肽段、蛋白质、甚至比自身分子量大很多倍的寡聚核苷酸、脂质体带入细胞，转导率几乎能达到100%。但穿膜肽用于体内递药系统研究时疗效并不理想，存在的主要问题是CPP缺乏靶特异性，对所有的细胞具有相同的转导活性；非靶向组织通过CPP介导，也可通过非特异性的细胞内化作用摄取嵌合体。

Sethuraman等以pH敏感的聚合物和细胞穿膜肽TAT为基础构建了一种多功能聚合物胶束系统，该系统由两部分组成：一部分是TAT为靶头的胶束，聚乳酸（PLLA）构成疏水内核，TAT连接于亲水嵌段聚乙二醇（PEG）的末端；另一部分为pH敏感的二嵌段共聚物聚磺胺间二甲氧嘧啶-聚乙二醇（PSD-PEG）。在生理条件下，带负电的PSD与带正电的TAT相结合，PSD-PEG覆盖于TAT胶束的外面，将靶头TAT隐藏，在肿瘤部位的pH环境下，PSD-PEG与TAT胶束分离而将靶头暴露出来。与之类似，Lee等制备的多功能混合胶束，在生理环境下（pH7.4），TAT通过pH敏感的聚组氨酸（polyHis）锚定在疏水内核上。当胶束暴露在肿瘤或者炎症部位时（6.5<pH<7.0），polyHis一定程度被质子化，亲水性增加，TAT暴露出来并介导内吞。但受胶束稳定性的限制，穿膜肽在到达靶位前能否被安全保护，仍面临着挑战。因此，如何构建兼有肿瘤靶向特异性及高效入胞释药特性双重功能的靶向释药体系是提高肿瘤靶向制剂疗效的关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种兼有肿瘤靶向特异性及高效入胞释药特性的多功能聚苹果酸载体药物。

本发明另一目的是提供上述聚苹果酸载体药物的制备方法。

本发明实现过程如下：

一种聚苹果酸载体药物，是将药物固定在聚苹果酸载体上，其特征在于：