[发明专利]含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸二甲双胍与格列美脲均为治疗Ⅱ型糖尿病用药，它们的联合应用具有协同效果，适用于单独使用磺酰脲类不能有效控制血糖的患者或已经同时服用磺酰脲类与二甲双胍进行联合治疗的患者。

盐酸二甲双胍与格列美脲的联合应用，在国内外专利中已有申请和公开，例如美国惠氏药厂申请的美国专利US2003018028A1、美国史克必成制药公司申请的世界专利WO9903477A1等。

国内外申请的大量有关盐酸二甲双胍与格列美脲联合应用的制剂专利，如WO2007103563A2、US2004219212A1以及韩国handok制药公司申请的KR20040076535等专利，均设计为含有盐酸二甲双胍和格列美脲的复方缓控释制剂，其中格列美脲为速释部分，盐酸二甲双胍为缓控释部分。

对于盐酸二甲双胍与格列美脲的普通速释制剂，例如片剂，以及本申请设计的双层片、三层片、干包衣片、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片、胶囊、微囊、肠溶胶囊、颗粒剂或干混悬剂等其处方研究及制备方法未见相关文献报道。

对于盐酸二甲双胍与格列美脲的普通速释制剂，例如片剂，其制备方法通常是将盐酸二甲双胍、格列美脲及崩解剂、填充剂等混合均匀后加入适宜的粘合剂制软材、制粒，干燥后加润滑剂混合均匀后压片得到。然而，本申请人在研究中发现，通过上述方法制备得到的片剂，格列美脲溶出速度较慢，达不到国外进口普通片亚莫莉（法国赛诺菲-安万特制药公司产品，格列美脲片的原研厂商）的溶出速度。按照国家新药审评中心的技术要求，复方制剂中各主药的质量标准按照上市产品单一制剂的质量水平要求，任一主药的溶出度不得低于上市产品的质量标准才可能批准临床研究或产品上市，因此，该制备工艺不能达到相关技术要求。而且，在试验中还发现二甲双胍、格列美脲之间有明显的相互作用，该制备方法得到的片剂在稳定性考察中格列美脲的相关杂质明显增加。

因此，需要开发一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂，使其具有良好的溶出速度和稳定性。

发明内容

本发明的一个目的在于，提供一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂，该制剂均一性好、稳定性高、溶出度好并且制备工艺简单，易工业化。

本发明的另一个目的在于，提供一种制备上述固体复方制剂的方法。

本发明的又一个目的在于，提供上述固体复方制剂的用途。

为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。

除非另外说明，本文所用的术语“水易溶性填充剂”是指在25℃±2℃温度下，重量为1g的填充剂，振摇30秒后能在小于30ml水中溶解完全。

除非另外说明，本文所用的术语“水不易溶性填充剂”是指在25℃±2℃温度下，重量为1g的填充剂，振摇30秒后不能在小于30ml水中溶解完全。

除非另外说明，本文所用的术语“药学上可接受的辅料”是指世界各国药品管理部门批准的、能够用于药品生产制造的辅料，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂、着色剂、pH调节剂、矫味剂、甜味剂、香料、助流剂等。

为了解决上述问题，本发明人在对盐酸二甲双胍与格列美脲普通片剂的研发过程中进行了认真的研究。

由于格列美脲为水难溶性药物，国内上市片剂一般采用吐温80（聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯80）为增溶剂，以提高其溶出速度，达到相关技术要求。文献“格列美脲片制备工艺改进”（罗小荣等，中国药业，2008年第17卷第10期，47页）、专利CN1874774B中均对增溶剂的使用研究有所描述。但在稳定性考察中，增溶剂吐温80等的使用使格列美脲有关物质增加，稳定性变差，而且片剂长期放置后外观发黄、发暗，影响患者服药的依从性。

此外，由于盐酸二甲双胍原料可压性很差，在颗粒的制备工艺中，尤其是规格大于或等于500mg的片剂，对处方、水分要求高（要求辅料可压性好，加入量多，水分一般要求在1.5-5.0重量%），否则易出现顶裂、片面松软、脆碎度差等问题，不符合片剂的一般技术要求。

在制剂工艺研究中，盐酸二甲双胍颗粒水分可以提高至1.5重量%以上，但试验中发现片剂硬度过大，影响格列美脲的溶出度，不符合限度要求。该情况使研发难度进一步加大。