[发明专利]4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和医药领域，具体为一种4位取代-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

7-氮杂吲哚作为氮杂吲哚家族重要的一员，是吲哚和嘌呤的等电子体，因此以7-氮杂吲哚作为母核可以构成很多具有生物活性的分子。

虽然7-氮杂吲哚及其衍生物在自然界中的天然存在物不如吲哚那么普遍，但因为其具有特殊的理化性质和药物活性，引起了人们极大的兴趣。尤其是4位取代的7-氮杂吲哚，如4-溴-7-氮杂吲哚、4-氯-7-氮杂吲哚及4-甲氧基-7-氮杂吲哚等，可作为中间体，用于合成具有抗癌活性或者治疗免疫系统疾病的药物。

目前4位取代7-氮杂吲哚的合成方法主要有两种：（1）合成氮杂吲哚环的时候带入取代基；（2）通过N-氧化-7-氮杂吲哚合成。

其中第二种方法因为其简易的操作和较高的收率成为4位取代7-氮杂吲哚的主要合成法。Tetrahedron 65(2009)4814-4819，介绍了一种合成4-氯-7-氮杂吲哚的合成路线如下：

先用氧化剂2-甲基-4-氯苯氧乙酸（MCPA）合成N-氧化-7-氮杂吲哚，这种氧化剂价格比较昂贵，而且因为具有强烈的紫外吸收，混杂在产物中，不易除去。第二步用三氯氧磷与N-氧化-7-氮杂吲哚反应（不加入其他溶剂），收率偏低，在80％以下。整个路线成本较高，不易工业化。

因此，有必要改进现有技术，提高N-氧化-7-氮杂吲哚的纯度，降低制备的成本，提高产物的收率，适应工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法，该方法成本较低、易于工业化。

本发明以7-氮杂吲哚为原料，以四氢呋喃或者乙二醇甲醚或丙二醇甲醚为溶剂，双氧水为氧化剂先合成N-氧化-7-氮杂吲哚。合成的N-氧化-7-氮杂吲哚，用乙腈和三卤氧磷POX₃（如POCl₃或POBr₃等）做为溶剂（POCl₃或POBr₃同时作为反应物）,以DIPEA(二异丙基乙基胺，当量为0.1～0.15)为催化剂，反应温度为80℃～100℃，合成4-卤代-7-氮杂吲哚。合成的4-卤代-7-氮杂吲哚，以DMF等作为溶剂，和醇盐（如甲醇钠等）反应，温度为110℃～130℃，反应合成4-甲氧基-7-氮杂吲哚。

4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法，所述4位取代7-氮杂吲哚为4-卤代-7-氮杂吲哚或4-烷氧基-7-氮杂吲哚；其结构如式（I）所示，R为卤族元素或烷氧基；优选的，R为Cl、Br或C1～C4烷氧基；

包括以下步骤：

（1）合成N-氧化-7-氮杂吲哚：7-氮杂吲哚与有机溶剂I混合，加入过氧化氢，5～15℃反应2～5小时，得到N-氧化-7-氮杂吲哚；

7-氮杂吲哚与过氧化氢的摩尔比为1：1.1～2（优选为1.1～1.3）；有机溶剂I为四氢呋喃、乙二醇甲醚或丙二醇甲醚；

（2）步骤（1）的N-氧化-7-氮杂吲哚进一步取代获得4位取代-7-氮杂吲哚。

当R为卤族元素时，步骤（2）包括：

（A）N-氧化-7-氮杂吲哚与有机溶剂II混合，再加入POX₃混合，80～100℃反应20～60分钟后滴加催化剂二异丙基乙基胺，继续80～100℃反应2～8小时；X为卤族元素；有机溶剂II为乙腈或四氢呋喃。

N-氧化-7-氮杂吲哚与POX₃及二异丙基乙基胺的摩尔比为1：2～10：0.05～0.2，优选为1：5～10：0.1～0.15；N-氧化-7-氮杂吲哚与乙腈的用量比为0.5～2mmol/ml；

（B）去除乙腈和POX₃后，-5～0℃下加入水，水与步骤（A）N-氧化-7-氮杂吲哚的用量比为1ml：0.5～2mmol；

（C）调节pH为8.5～9.5，取沉淀，得到4-卤代-7-氮杂吲哚；

当R为烷氧基时，包括以下步骤：

I.N-氧化-7-氮杂吲哚与有机溶剂II混合，再加入POX₃混合，80～100℃反应20～60分钟后滴加催化剂二异丙基乙基胺，继续80～100℃反应2～8小时；X为卤族元素；有机溶剂II为乙腈或四氢呋喃。