[发明专利]一种苯丙氨醇化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯丙氨醇化合物的制备方法，尤其是抗乙肝药物N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

乙肝是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）引起的一种严重危害人类健康的传染病，全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75%分布在亚太地区，慢性乙型肝炎可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，占疾病死因的第九位。

目前治疗乙肝的药物主要有核苷类药物恩替卡韦、拉米夫定、阿昔洛韦，生物类药物干扰素，中药材的有效成分等。前述有的药物疗效不显著，有的药物长期用药容易导致HBV病毒突变株的产生，产生抗药性。到目前为止，还没有找到一种治疗乙肝的理想药物。从乙肝病毒分子生物学的知识出发，采用多学科合作，筛选不同作用机制和不同作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制，清除体内的乙肝病毒，避免停药后的“反跳”现象是今后药学工作者研究的方向。

N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇为用于乙型肝炎治疗的全新骨架结构的二肽类化合物，研究表明该化合物具有较强抗HBV作用，能抑制DNA-HBV和cccDNA，还具有保肝、降酶退黄作用。现在已按一类新药临床前开发研究要求进行了药学、药效学、毒理学的研究。因而对其合成工艺进行优化、以促进其工业化大生产将具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法。本发明经过试验筛选、优化，使得整个合成反应的条件比较温和，可控性强，操作简单，产物收率提高到30%，产物纯度提高至99%，且工艺重复性好，有利于工业化大生产。

本发明的技术方案：N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法为：以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4，即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反应路线如下：

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具体地说，前述制备方法是以L-酪氨酸为起始原料，在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1，中间体1与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2，中间体2在碱性条件下水解得到中间体3，中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。

前述制备方法的具体步骤如下：

（1）将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中，冷却至0～5℃，搅拌条件下加入酰化剂，反应5h，用浓酸调pH值为1～2，室温放置8h，过滤，得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5～6，干燥、粉碎得中间体1；

（2）将中间体1和L-苯丙氨醇真空干燥后，在惰性气体保护下加入反应瓶中，并加入有机溶剂和缚酸剂，反应液冷却至-5～-10℃，搅拌滴入缩合剂，滴加完毕后，反应液自然升至室温，并于室温下反应8-12h，反应完毕后，过滤，得到的固体经烘干、粉碎得中间体2；

（3）将中间体2溶于极性有机溶剂中，室温加入碱催化剂溶液，反应5～7h，加入浓酸调节pH值为1～2，加入有机溶剂萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，放置5～8h，过滤，得到的固体经烘干得中间体3；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体2；

（4）将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中，加入极性有机溶剂，然后缓慢加入碱性催化剂，加热回流反应2～5h，TLC检测反应进程，反应完毕后，反应液冷却至40～60℃，加入有机溶剂萃取，有机层用酸碱法分离纯化，减压回收部分溶剂，析出白色晶体，静置5h后过滤，得到的晶体经干燥得产物4；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。

前述步骤（1）中：L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3～4:2～2.5；所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯；所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸；所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。