[发明专利]吗啡烷化合物

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请案根据35U.S.C.§119主张2007年5月1日申请的美国临时申请案第60/915,130号、2007年5月8日申请的美国临时申请案第60/916,662号和2007年9月28日申请的美国临时申请案第60/976,004号的优先权，各案的全部内容都以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的σ₁受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。

背景技术

右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最广泛使用的镇咳药之一。还已知右美沙芬的化学名称为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷，作为和销售，呈包含氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)的产品形式。

除以上所说明的生理学活性外，右美沙芬还是σ₂受体的激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗剂和α3β4烟碱受体拮抗剂。右美沙芬抑制诸如谷氨酸等神经递质活化脑中受体。还抑制多巴胺(dopamine)和血清素的摄取。

右美沙芬获准用于非处方止咳剂产品中。其目前正处于治疗患发声痉挛(voice spasm)的个体的I期临床试验和治疗瑞特综合征(Rett Syndrome)的III期临床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正与其它药物一起在表征患肠易激综合征(irritable bowel syndrome)的个体中的疼痛过程机制的II期临床试验中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬还处于治疗美沙酮(methadone)维持的个体的痛觉过敏的I期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov/)。

另外，氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合目前正处于治疗糖尿病性神经病疼痛的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。这种药物组合还处于治疗罹患阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、中风、帕金森病(Parkinson's disease)和创伤性脑损伤的个体的无意识情绪表达障碍(Involuntary Emotional Expression Disorder，IEED)(也称为假性延髓效应(pseudobulbar affect))的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。

右美沙芬在肝中代谢。降解从O-脱甲基化和N-脱甲基化形成初级代谢产物右啡烷(dextrorphan)和3-甲氧基-吗啡烷开始，这两种产物分别进一步经N-脱甲基化和O-脱甲基化形成3-羟基-吗啡烷。据信这三种代谢产物具有治疗学活性。主要的代谢催化剂是细胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡烷的O-脱甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-脱甲基化是由相关的CPY3A家族中的酶催化。摄食数小时内，可在人类血浆和尿液中检测到右啡烷和3-羟基吗啡烷的结合物。

右美沙芬的滥用与其活性代谢产物右啡烷相关。归因于右美沙芬的类PCP效应更确切说来是由右啡烷产生，且因此在人类中的滥用潜力可能可归因于右美沙芬代谢为右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人,瘾生物学(Addict Biol),2005,10(4):325-7；尼科尔森(Nicholson,KL)等人,精神病药物学(伯尔)(Psychopharmacology(Berl)),1999年9月1日,146(1):49-59；潘德(Pender,ES)等人,儿科急症医护(Pediatr Emerg Care),1991,7:163-7)。一项关于右美沙芬治疗精神病的作用的研究发现，强代谢者(extensive metabolizers，EM)报导比弱代谢者(PM)高的滥用潜力，从而为右啡烷促成右美沙芬的滥用潜力提供了证据(扎维苔罗(Zawertailo LA)等人,临床精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol),1998年8月,18(4):332-7)。