[发明专利]一种制备替比培南匹伏酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素的化学合成方法，具体涉及一种制备替比培南匹伏酯的方法。

背景技术

替比培南匹伏酯(TBPM-PI)为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准。该化合物对大多数临床分离的菌株(除屎肠球菌及绿脓杆菌等少部分菌种)，均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)表现出极强的抗菌效果。临床研究表明，替比培南匹伏酯对儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎具有显著的疗效。其化学结构如下：

替比培南匹伏酯是由其活性母体替比培南在C2位的羧基上成匹伏酯形成的前药，成前药后具有更好的吸收动力学，其合成方法在文献J.Antibiot.59(4)：241-247，2006中报道，具体如下所示：

此工艺第三步制备成匹伏酯中需要添加相转移催化剂，并且需要较高的反应温度(45℃)和较长的反应时间(4小时以上)，反应结束后，纯化步骤中需要用乙醇、二氯甲烷和丙酮的混合体系进行柱色谱分离，再用乙酸乙酯进行重结晶。该工艺虽能提供纯度较高的替比培南匹伏酯，但是柱色谱的使用不利于进一步的放大生产，并且经乙酸乙酯重结晶后，第三步的总收率偏低，实验数据表明第三步的收率在30％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备替比培南匹伏酯工艺的改进方法，反应方程式如下：

制备工艺包括以下步骤：

a、向反应容器中加入替比培南四水合物、碘盐和溶剂，搅拌降温至0℃；

b、控制内温不高于0℃，缓慢加入适量二异丙基乙胺和适量特戊酸氯甲酯反应；

c、反应完毕后，采用常规方式将反应溶剂蒸除，加入适量有机溶剂溶解；

d、加入适量水，柠檬酸水溶液调pH至4.0，萃取，取水相；

e、水相中加KHCO₃调pH至7.6，适量的有机溶剂萃取；

f、无水硫酸钠干燥；

g、将有机相浓缩至总体积的1/10时，停止浓缩，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固体，抽滤，滤饼经40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率为60％-65％，熔点140-142℃纯度99.5％--99.9％。

进一步优选，包括以下步骤：

a、向反应容器中加入替比培南四水合物、碘盐和溶剂，搅拌降温至0℃；

b、缓慢加入二异丙基乙胺和特戊酸氯甲酯，控制内温不高于0℃，加完后保持0℃继续搅拌一定时间(2-6小时)；

c、将反应溶剂旋干，向剩余的残渣加入适量的有机溶剂溶解，水洗一次；

d、向有机相中加入适量水，用1M柠檬酸调pH至4.0，分液，弃有机相，保留水相；

e、水相中加KHCO₃调pH至7.6，适量的有机溶剂萃取三次；

f、合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；

g、将有机相浓缩至总体积的1/10时，停止浓缩，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固体，抽滤，滤饼经40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率在60％-65％，熔点140-142℃纯度99.5％--99.9％。

步骤a中加入碘盐为碘化钾、碘化钠中的一种。

步骤a中的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的任一种。

步骤a中的替比培南四水合物和碘盐之间的质量比为5∶1到20∶1，替比培南四水合物和溶剂的质量体积比为1∶5到1∶20。

步骤b中的碱为二异丙基乙胺和三乙胺中的一种；用量为1.0-3.0当量。

步骤c和e中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种；用量为替比培南四水合物质量的20倍到100倍。

在本发明中，在反应的过程中加入催化量的碘盐，一定程度上缩短了反应时间，有效地降低了反应过程中杂质的生成量，简化了后处理过程，提高了反应收率，降低了生产成本。

具体实施方式

实施例1