[发明专利]一种3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法。

背景技术

由于氟原子的独特性，将其引入有机分子中能给有机分子活性及其药物学性质带来戏剧性的提高，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列，这方面的文献有很多[1-5]。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类构，而将氟原子或含氟引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(XVII)所示化合物类与没有氟取代的母体相比，该化合物与5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多[6]。

GSK（WO03064421A1，WO2004002490A2）报道在哌啶环上引入三氟甲基后的衍生物；结构式（XVIII,XIX和XX）所示化合物可用于开发抗生素药物。

在羰基及氨基的邻位引入三氟甲基的方法基本上有以下几种方式：

1、Daniéle Cantacuzéne等（J.Chem.Soc,Perkin Trans.I 1977,1365；Tetrahedron Lett.1999,40,6347;J.Chem.Soc,.Perkin Trans.I 1991,2147）报道由烯胺与氟试剂三氟碘甲烷加成生成碘的亚胺盐中间体，随后脱去一份子碘化氢生成烯胺，水解得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式4）。

反应式4

2、专利（WO03064421A1；WO2004002490A2）报道由叔丁基羰基保护的哌啶酮，在碱性条件下得到烯醇硅醚化合物，再与三氟碘甲烷反应生成3-三氟甲基取代的哌啶酮化合物；此化合物再与苄胺反应，经还原，脱苄基后得到3-三氟甲基-4-氨基哌啶化合物（见反应式5）。

反应式5

3、Yoshimitsu Itoh等（Tetrahedron 2006,62,7199；Org.Lett.2005,7,4883）报道在低温下，羰基化合物或烯醇硅醚化合物在锂试剂存在下，生成烯醇锂试剂，随后在低温下与氟试剂三氟碘甲烷反应得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式6）。

反应式6

同时，Yoshimitsu Itoh等（Journal of Fluorine Chemistry，2006,127539；Org.Lett.2005,7,649；Org.Lett.2005,7,4883）还尝试用羰基化合物的烯醇钛试剂与氟试剂三氟碘甲烷反应得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式7）。

反应式7

4、Patrick Eisenberger及Vitaliy Petrik等（Chem.Eur.J.2006,12,2579；Tetrahedron Lett.2007,48,3327）分别用氟试剂A或三氟甲基碘甲烷在碱性条件下，与β-酮酸酯反应，得到三氟甲基取代的酮酸酯化合物（见反应式8）。

反应式8

5、Michael J.Krische等（Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,4173）采用铱络合物催化剂从三氟甲基砌块出发经关键步骤：C-C键的氧化构建；经多步反应制备得到1-Boc-三氟甲基-4-羟基哌啶（见反应式9）。

反应式9

以上方法中（WO03064421A1；WO2004002490A2）也给出了4-哌啶酮的3位引入三氟甲基的方法，但此方法需要用到气体试剂三氟碘甲烷，且需要在超低温下反应，很难放大。上述几种方法也都存在这几个问题，反应需要低温，且用到气体氟试剂碘甲烷或者要用到比较昂贵的亲电性三氟甲基化试剂如Togni试剂(结构式A，反应式8)，铱催化剂（反应式9）等。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法，以解决现有制备3-三氟甲基哌啶衍生物的方法中存在的反应操作条件难以控制，成本高，不适合大规模生产等的技术问题，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本低，且适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：

一种式（I）所示3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法，