[发明专利]制备依非韦伦I型结晶的方法

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种制备依非韦伦I型结晶的方法。

背景技术

依非韦伦(Efavirenz)是德国默克公司开发的HIV-1逆转录酶的非核苷抑制剂，可与其他逆转录病毒抑制剂联合使用，用于治疗儿童和成人的HIV-1感染。依非韦伦也是首个在美国获准用于HIV-1成人感染者的一日1片用药的抗HIV药，并且已经成为在初步治疗HIV感染者中使用最多的处方用药。

依非韦伦化学名：(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮，商品名：STOCRIN或SUSTIVA。其结构式如下所示。

WO9833782公开了依非韦伦的I型结晶、II型结晶和III型结晶，WO9964405还公开了另外两种晶型：IV型结晶和V型结晶。其中晶型I是热力学上最稳定的晶体，某些晶型在诸如高温干燥(如约90℃)等过程中会转化为晶型I。但在实际生产中，通过干燥过程的转晶会因为传热不均匀而导致转晶不完全，容易形成混晶。

WO9833782和WO9964405均报道了依非韦伦I型结晶的制备方法。WO9833782报道的方法为：将依非韦伦原料溶解在乙醇中，室温下加入抗溶剂水，然后加入晶种诱导析晶。WO9964405报道的I型结晶直接结晶的方法为：在室温下，将依非韦伦原料溶解在四氢呋喃和庚烷的混合溶剂中，然后在不断补充庚烷以保持溶液总体积不变的情况下，蒸去四氢呋喃，最后降温，加入晶种诱导析晶。

但是上述方法中，WO9833782也已经报道依非韦伦在庚烷-四氢呋喃溶剂体系中结晶，容易得到II型结晶，因此这种方法是不适合工业化生产。WO9833782报道的方法经发明人研究发现，在结晶过程中，不能得到高纯度的I型结晶，常伴有V型结晶产生。

因此，本领域仍然需要研发一种制备稳定的、高纯度的依非韦伦I型结晶的方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种高纯度的依非韦伦I型结晶的制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种依非韦伦I型结晶的制备方法，其包括步骤：

(1)提供一含依非韦伦的溶液，其中，所述溶液的溶剂为有机溶剂或由有机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂，所述的抗溶剂为水、C_5-8脂肪烃或C_5-10芳香烃、或其组合；

(2)将步骤(1)的含依非韦伦的溶液温度控制在30-60℃，进行析晶，从而得到依非韦伦I型结晶。

在另一优选例中，所述步骤(1)为将依非韦伦溶解在有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂中，形成一含依非韦伦的溶液，其中所述的抗溶剂为水、C_5-8脂肪烃或C_5-10芳香烃、或其组合。

在另一优选例中，所述的抗溶剂选自下组：水、正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，所述的有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂；较佳地，所述的有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂；更佳地选自下组：C_1-6脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N’N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、或其组合；最佳地为C_1-3脂肪醇、四氢呋喃、丙酮、或其组合。

在另一优选例中，在所述混合物溶剂中，有机溶剂和抗溶剂的体积比为1～5：0.8～1.2；较佳地为1～3：1；更佳地为1～1.5：1。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的温度控制在35-45℃。

在另一优选例中，步骤(2)获得的所述依非韦伦I型结晶的纯度≥95%；优选≥99%。

在另一优选例中，在步骤(1)中，依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比(g/mL)为1：1-100；优选1：5-15。

在另一优选例中，在步骤(2)中，还包括步骤：将所述的溶液温度控制为30-60℃时，加入依非韦伦晶种和/或抗溶剂，进行析晶。

在另一优选例中，所述的依非韦伦晶种为依非韦伦I型结晶，或依非韦伦I型结晶和V型结晶的混和晶种；

较佳地，所述的混和晶种中，I型与V型的重量比或摩尔比≥1：1；更佳地为≥5:1。

在另一优选例中，在步骤(2)中还包括步骤：在析晶过程开始后向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂，和/或在分离所析出的依非韦伦I型结晶之后，再向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂。