[发明专利]一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。

背景技术

氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中，如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,20,3565-3568)，是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括：方法之一如方程式(a)所示，是将(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-7,8-dicarboxylic acid dimethyl ester与二级胺于190℃下封管反应16小时得到(J.Org.Chem.1989,54,5115-5122和WO 2004/087142)。该方法条件苛刻，在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl 2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金属催化下通过Pauson-Khand反应成环，然后还原烯键得到，如方程式(b)所示(Organic Letters,2002,4,3983-3988,J.Org.Chem.2002,67，1233-246和US 2004/44029)，该方法是以剧毒的金属试剂Co₂(CO)₈为催化剂，有潜在的危险性。

发明内容

本发明克服现有技术上述缺陷，提出一种产率高、操作简单，适于工业化规模生产的式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)的合成方法。

本发明提出的一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，是以式(V)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二酰亚胺为原料，依次经过上保护基、还原反应、脱保护基反应、氧化反应、环化脱羧反应，得到所述如式(I)的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；

其反应路线为：

其中，

当A是O时，R是C₁～C₈的烷基取代基、或芳基；

当A是N时，R是氢、C₁～C₈烷基、或芳基；

PG是Ph₃C、叔丁基、MOM、BOM、TMS、萘甲基、其中，X是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂。

其中，所述上保护基反应是以式(V)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性条件下的卤代保护基反应，生成式(IV)化合物。

所述上保护基反应中所用的碱是K₂CO₃，KHCO₃，KOH，KOMe，KOEt，KO^tBu，KOPr，KOⁱPr，Na₂CO₃，NaHCO₃，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOⁱPr，NaH，KH，CaH₂，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺。

其中，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(IV)化合物的酰亚胺上得羰基还原为亚甲基，生成式(III)化合物。

所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯。

所述还原剂为LiAlH₄。

式(III)化合物经过所述脱保护基反应生成式(II)化合物，这一反应过程的高收率是本发明的决定因素之一。

其中，当PG是Ph₃C、叔丁基、甲基甲醚基(MOM)、苄基甲醚基(BOM)、三甲基硅基(TMS)或萘甲基时，所述脱保护基反应是将式(III)化合物在酸性或者碱性条件下先脱去保护基变成二级胺，再在碱性条件下与卤代甲酸酯或卤代甲酰胺反应，生成式(II)的化合物。