[发明专利]I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，属于医药物质制备技术领域。

背景技术

氯吡格雷其化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，结构式如下所示：

硫酸氢氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐，它是一种血小板聚集抑制剂，因为它能选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的受体的结合以及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。它最早是由法国制药公司赛洛菲（Sanofi）发明的，自从2005年以来，氯吡格雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量使用，服用氯吡格雷可以明显降低心肌梗塞的发病率，并且副作用少。氯吡格雷已经成为全球销售型前几位的药品，年销售额超过60亿美元。由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，Sanofi公司为了保护其已有市场，在1998年又申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型-I型相对应，称新晶型为II型。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，根据文献调研，其中有文献报道的就有七种，有I型、II型、III型、IV型、V型、VI型和非晶型等。其中，已经商业化的主要是I型和II型两种晶型。

不同的晶型可以根据X-粉末衍射，红外等方法来确定。其中I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图中主要的2-Theta角衍射峰约为：9.2，25.5±0.2，23.2，23.4，20.6，10.9，18.5，15.2，17.9等；I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图光谱集已收载（光谱号为1220），如图7所示。

根据硫酸氢氯吡格雷晶体的X-衍射图和红外吸收光谱图可以判断属于哪种晶型。从结晶动力学方面考虑，I型硫酸氢氯吡格雷晶体的形成属于动力学控制，而II型硫酸氢氯吡格雷晶体属于热力学控制，因此不同晶型的形成要求特殊的温度以及特殊的溶剂等条件。关于I型硫酸氢氯吡格雷的制备的文献比较多，所涉及的技术问题大多是溶剂的选择，中国专利CN200610023434，CN200410009028，CN200610029489，CN200710069957介绍了I型硫酸氢氯吡格雷的制备，设计的溶剂主要包括酯类，酮类，醚类，烷烃类等单一溶剂。但是通过实验，按照所报道的文献，大多数的方法并不能得到的产物，而是得到其他晶型或者无定形产物或者是混合晶型。

美国专利US20030114479报道的制备I型产物的方法相对简单，直接把硫酸氢氯吡格雷溶于甲醇，然后蒸干溶剂，加入溶剂乙醚或叔丁基甲醚搅拌一定的时间，从而得到了I型产物，但是我们通过实验证明，用叔丁基甲醚很难得到纯的目标产物，而用乙醚效果很好。但是乙醚是一种很强的麻醉剂，挥发性强，对人体具有诸多的毒害作用；而且乙醚易燃，给工业化大生产带来很大的不安全因素。

发明内容

本发明的目的是提供一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，该方法采用异丙醚和异丙醇的混合溶剂制备出纯度较高的I型硫酸氢氯吡格雷晶体，且混合溶剂安全性高、易操作。

本发明所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，是在有机溶剂和水中，先由硫酸氢氯吡格雷与碱反应制得氯吡格雷碱，然后将氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中经酸化得到悬浊液，再经过滤、干燥制得I型硫酸氢氯吡格雷。

所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将硫酸氢氯吡格雷溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，控温7～13℃搅拌下加入碳酸氢钠或碳酸钠调节pH值为7～9后继续反应2~4小时，反应结束后静置分液，萃取，取有机相，干燥。干燥完毕后减压除去有机溶剂得到氯吡格雷碱，其中所述的硫酸氢氯吡格雷指非Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷，有机溶剂为二氯甲烷时，效果最好；

（2）将步骤（1）得到的氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中，冷却至5～15℃后，缓慢滴加浓硫酸，浓硫酸与氯吡格雷碱的摩尔比为0.9～1.1:1，滴加完毕后，继续搅拌14～18h，其中所述的异丙醚和异丙醇的混合溶剂中二者的体积比为1:9～9:1，优选3:7～7:3；两者均以ml计。

（3）将步骤（2）得到的悬浊液过滤即得到I型硫酸氢氯吡格雷，充分除去异丙醚和异丙醇的混合溶剂，然后将所得到的白色固体在35～45℃和-0.08～-0.1Mpa条件下干燥20～24h制得。