[发明专利]一种制备手性炔基叔基醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于制备脱落叶酸重要中间体的化学合成和手性拆分的有机化学方法，特别是制备和拆分手性炔基叔基醇的方法。

背景技术

脱落叶酸（Abscisic acid，又叫S-诱抗素）与茁长素（Auxins）、赤霉素（Giberellins）、细胞分裂素（Cytokinins）和乙烯（Ethylene）并称五大植物长激素（phytohormone），或又叫植物生长调节剂（plant growth regulator）。天然脱落叶酸，是具有光学活性的单一有机小分子（S-(+)-手性异构体，错误！未找到引用源。）。脱落叶酸自上个世纪60年代发现以来，得到了广泛的专注和研究。在几乎所有的高等植物中，脱落叶酸具有调节抗旱、抗盐碱、抗逆和种子休眠等生理作用。此外，近年来脱落叶酸在动物和人类中的药物开发前景也开始吸引人们的关注。脱落叶酸分子式如下所示：

脱落叶酸的独特生理作用和潜在的农业应用前景不断的吸引各国的深入研究。在学术界，为了研究脱落叶酸在植物中作为信号分子的生物作用机理，使用化学合成的方法获得天然脱落叶酸尤其是结构类似物是非常重要的研究手段。在农业应用领域，脱落叶酸的开发应用还是一个新兴的领域。美国的Valent Bioscience（http://www.valentbiosciences.com/）近年来全球首次实现了天然脱落叶酸在食用葡萄上的商业产品开发。该公司使用的脱落叶酸来自我国四川的龙蟒福生公司（http://www.lomonbio.com/）使用生物发酵法生产的工业级产品。

目前发表的天然手性脱落叶酸化学合成法受制于昂贵的手性辅助试剂，低收率和难以放大而无法大规模应用，详见(a)P.A.Rose,S.R.Abrams and A.C.Shaw，Tetrahedron:Asymmetry,1992,3,443；(b)T.R.Smith,A.J.Clark,G.J.Clarkson,P.C.Taylor and A.Marsh,Org.Biomol.Chem.2010,4,4186-4192。虽然工业级的发酵法生产天然脱落叶酸已经实现，但是研究开发廉价有效的手性化学合成新方法不仅在经济上有吸引力，更重要的是化学合成法可以用于灵活制备无法用生物方法生产的基于脱落叶酸结构修饰的类似物。

J.R.Hanson和C.Uyanik发表了一种非光学活性脱落叶酸的合成路线，其中重要的一步反应是非常巧妙的使用金属钯催化的链增长反应（错误！未找到引用源。）ⁱ。在这个合成路线中，炔基叔基醇中间体2和2-炔基丁酸酯在金属钯催化下的碳-碳偶合反应可以高效的生成高度选择性的生成顺式烯烃结构（化合物3）。该顺式结构正是脱落叶酸的长链部分所需的异构结构。

但是，J.R.Hanson和C.Uyanik的这种方法并没有提出控制最终取得的天然脱落叶酸的手性的措施。天然手性脱落叶酸化学合成法依然受制于昂贵的手性辅助试剂，低收率和难以放大而无法大规模应用。

发明内容

为解决这一问题，本发明提供了一种可大规模制备手性羟基炔基酸和炔基醇中间体以合成手性脱落叶酸及其对映体的方法。其技术方案如下：

一种拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征为将外消旋的羟基炔基酸与溶剂异丙醇和手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺混合，拆分出手性羟基炔基酸。

其中，羟基炔基酸为4-羟基-2-炔基酸。外消旋的羟基炔基酸与手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺的摩尔比范围为10：1到1：1，优选为2：1；异丙醇的量为在回流状态下刚好完全溶解所生成的盐的量。

一种制备手性炔基叔基醇的方法，其特征为将使用上述方法拆分得到的手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂加入乙腈溶液中反应得到手性炔基叔基醇。

其中，手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂的摩尔比为10：1到100：1，优选20：1；温度范围在50-80度，优选为60度。

一种采用上述方法得到的手性炔基叔基醇的用途，其特征在于用于制备天然手性脱落叶酸。

具体反应式如下：

附图说明

图1为(+)-4-羟基-2-炔基酸的¹H NMR图；

图2为(-)-4-羟基-2-炔基酸的¹H NMR图；

图3为4-羟基-2-炔基酸的质谱图；