[发明专利]达比加群酯咖啡酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐，具体涉及一种达比加群酯咖啡酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

达比加群（Dabigatran）是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”（Direct Thrombin Inhibitors, DTI）。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”（warfarin），成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。

“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”（dabigatran etexilate）的形态经口服进入人体。“达比加群酯”由德国Boehringer Ingelheim研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”，而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上市销售。美国食品药品管理局（FDA）于2010年9月20日批准将达比加群酯（一种口服直接凝血酶抑制剂）用于非瓣膜性心房纤颤患者（AF），以降低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。

达比加群酯（DABIGATRAN ETEXILATE）是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，其分子结构式如下：

分子式：C₃₄H₄₁N₇O₅，分子量：627.74。

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐（请参见中国专利CN1675193A）具有稳定性较差、生物利用度低等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用度低等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高的达比加群酯咖啡酸盐及其水合物和/或溶剂化物，以及它们的制备方法和应用。

    为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种通式如下的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物：

 

（I）

    其中，n为1、2或3。

本发明所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，每分子所述达比加群酯咖啡酸盐的水合物中含有0.5~10分子的水。

本发明所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，每分子所述达比加群酯咖啡酸盐的水合物中含有0.5~2分子的水。

本发明所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，所述溶剂化物为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。

本发明所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，在所述水合物中，达比加群酯咖啡酸盐占95 wt%以上。

本发明进一步公开了达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将达比加群酯和咖啡酸盐在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述达比加群酯咖啡酸盐、其水合物或溶剂化物；所述达比加群酯与所述咖啡酸的摩尔比为98%。

本发明所述的方法，其中所述混合成盐在0℃至水或第一有机溶剂的回流温度下进行，在0~30℃下进行；所述达比加群酯与所述咖啡酸的摩尔比为3:1~1:3；所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。