[发明专利]一种含有利福昔明的用于预防和治疗奶牛干奶期乳房炎制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用药领域，涉及一种用于预防和治疗奶牛干奶期乳房炎的乳房注入药物及其制备方法。

背景技术

乳房炎是奶牛的一种常见多发疾病，主要是由致病性细菌感染引起。奶牛在干奶期发生乳房炎，很容易导致产后初期发生乳房炎，而奶牛在产后2～3个月是泌乳高峰期，此时发生乳房炎，不仅奶牛的泌乳性能得不到充分表现，而且病情严重时可丧失泌乳能力。处于干奶期的奶牛，由于身体和乳房的生理机能均发生一系列变化，造成免疫机能下降，加上停止挤奶后乳房内的白细胞和免疫球蛋白数量随之骤然减少，因此奶牛在停奶后三周内极易发生环境性病原菌的感染。另外，奶牛乳房炎可分为临床型和隐性感染（即不表现临床症状），文献报道我国奶牛隐性乳房炎阳性率高达70%，隐性感染特别是干奶期隐性感染由于临床表现不明显，容易被忽视，而当转入产奶期后，则可能导致产奶量急剧下降，影响生产效益。

干奶期是治疗和预防乳房炎的最佳时期，干奶期乳房炎的治愈率是泌乳期的两倍左右；乳腺组织会在分娩前再生，干奶期治疗乳房炎降低分娩时临床型乳房炎的发生率。60%革兰氏阴性菌感染所导致的乳房炎发生在干奶期，50%以上的乳房炎是由在干奶时内存细菌复苏造成的，如果不进行乳房内感染的治疗，细菌会保持静止，直至产后或泌乳早期引发乳房炎。干奶期可以使用更大剂量的抗生素，抗生素在乳房内存留期更长，乳房炎造成的受损组织可以在重新泌乳前恢复，且药物残留对牛奶的污染风险将大大降低。目前国内所用的均为单一抗生素类药物。如青霉素、链霉素等，这类药物存在作用时间短，且不具有广谱性，对预防奶牛隐性乳房炎的效果并不明显。也有些奶牛场利用国外干奶牛乳房注入剂防治，但其大多是由几种抗生素构成的复合剂，没有消炎成分，仅对特异性的细菌性感染有预防作用，对奶牛干奶期乳房组织不具消炎作用，且大多价格较贵。因此，研制一种具有广谱抗菌作用和长效的，用于防治奶牛干奶期乳房炎的乳房注入药物，已经成为我国奶牛乳房炎治疗中亟待解决的问题。

利福昔明（Rifaximin）属于利福霉素类抗生素，为利福霉素的衍生物，抗菌谱较广，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、棒状杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、拟杆菌等均具有很高的杀菌活性，而上述病原菌多为引起奶牛乳房炎的主要病原菌。同时，该药物在体内吸收极少，属于局部杀菌药，适于治疗奶牛干奶期乳房炎。动物试验表明，其无致突变、致畸作用，仅长期大剂量服用（150-250 mg/kg·bw/d连用2年）后可能存在致癌风险，安全性较高。由于利福昔明不易吸收、作用于局部的特点，Fatro公司开发了动物用乳房注入剂、子宫注入剂和喷雾剂，用于治疗奶牛干奶期乳房炎、子宫炎症及皮肤感染。利福昔明用于治疗奶牛干奶期乳房炎，对病原菌特异性杀灭作用强，产犊后，在乳汁中无药物残留，对乳汁品质影响较小，是一种理想的奶牛干奶期乳房炎治疗药物。目前利福昔明乳房注入剂（商品名Fatroximin或Fatrox）已在多个国家（意大利、西班牙、拉脱维亚、法国、比利时等）注册上市，是一种肉产品无休药期的奶牛干奶期乳房炎治疗用药。国内人药已有多种利福昔明产品，主要用于治疗腹泻及肝性脑病，但是用于治疗奶牛乳房炎的兽药尚无利福昔明制剂产品面世。

蒲公英是一味重要的临床常用中草药，集药用和食用于一身，具有清热解毒、消肿散结和利尿通淋的功效。临床上主要用于乳痈、疔疮肿毒、咽痛、肺痈、肠痈、目赤、湿热黄疸、热淋涩痛等症。蒲公英在我国分布非常广泛，采集方便、易得，价格低廉。上千年来人们积累了丰富的临床经验，在某些方面是西医不可比拟的。自唐代人们就用蒲公英治疗乳痈，蒲公英是治疗动物和人乳房炎的首选药物。药理试验证明，蒲公英具有广谱抗菌、保肝利胆、抗内毒素、健胃和免疫促进作用。在长期实践中，蒲公英治疗乳房炎有较好的效果。然而，蒲公英的主要抗菌成分及其抑菌效果、相互协同作用以及抑菌作用机理等，人们没有完全清楚。

蒲公英具有广谱抑菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、螺旋体和病毒均有不同程度的抑制作用。蒲公英对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有较强的杀灭作用，其对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC）为0.5g/mL，主要是抑制细菌的生长及蛋白质合成；最小杀菌浓度（MBC）为1mg/mL，可使金黄色葡萄球菌的细胞膨大，细胞壁增厚，核糖体聚集成块，有的细胞壁破裂，胞质渗出，说明蒲公英的抗菌机制一方面是通过抑制细胞壁合成，另一方面是通过抑制蛋白质和DNA的合成来实现。蒲公英毒性较低，腹腔注射为（156.3±9.0）g/kg，静脉注射为（58.9±7.9）g/kg。