[发明专利]一种头孢克肟的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是精制出高纯度的头孢克肟成品的新方法。

背景技术

头孢克肟（cefixime）由日本藤泽公司开发，其结构式如下：

作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服?－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前其通用的合成方法为：使用GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）作为起始原料，通过Wittig反应、脱保护基反应，生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基，最终生成头孢克肟。如此合成出来的产品质量：含量可达97%以上，纯度达99%以上，但稳定性有所欠缺。稳定性与产品的纯度有着极大的关系，纯度越差，越易得到无定型产品，在放置、高温、高湿或制剂的制备过程中，杂质极易诱导产品降解、聚合或产生新的杂质，使质量明显下降，因此提高产品的纯度对提高稳定性至关重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢克肟的精制方法，所述精制方法可去除微量杂质，特别去除其分解物及聚合物，从而达到纯化产品的目的，使产品的稳定性有较明显的提高。

本发明的解决方案是将头孢克肟加入溶剂1中，所述头孢克肟与溶剂1的重量比为1：5～1：30，尔后加入酸，头孢克肟与酸的重量比为1：0.1～1：50，在0～50℃、0.5～15小时反应生成了复合盐，复合盐从体系中析出，过滤，浆洗，尔后将复合盐放入反应瓶内，加水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将复合盐溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，所述头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3，用盐酸析晶，得到白色的产品。

以上所述头孢克肟与溶剂1的重量比为1：5～1：30。

本发明所述溶剂1为DMF、乙腈及水，其重量比为10.8: 9.1: 1。

以上所述头孢克肟与酸的重量比为1：0.4～1：20。

本发明所述的酸是硫酸，磷酸，高氯酸，磺酸。

本发明所述的酸是高氯酸。

以上所述头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3。

本发明所述溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的混合物，其重量比为1.8：1。

本发明所述生成复合盐的时间为1～7小时。

本发明所述生成复合盐的温度为8～15℃。

如何进一步提高产品的纯度？我们经反复研究，根据产品的结构特点，发明了一种新的精制方法，可有效去除头孢克肟产品中的微量杂质，特别是去除其分解物及聚合物。普通的精制方法无法去除微量（指含量≤0.1%）的降解物及聚合物，也即对产品的稳定性的提高效果不明显。普通的精制方法一般为：在一定的溶剂体系中，用碱将产品溶解后，加活性炭去杂后，用酸将产品析出。

本发明根据头孢克肟的产品结构特征，发现其与某些中、强酸可生成复合盐（有机物与无机酸根所成的盐）从有机溶剂中析出，而产品的降解物与聚合物等由于结构的改变，无法与之结合成稳定的复合盐而残留于有机溶剂中，即可与产品分离，从而达到纯化产品的目的。如此制备出来的产品的稳定性有较明显的提高。

即：在溶剂1存在下，加入酸与头孢克肟样品，在一定的温度反应后，生成了复合盐，从体系中析出，过滤，浆洗。固体放入水中，在一定温度下，加入饱和碳酸氢钠溶液使之溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，用盐酸析晶，即可得到纯度较高、稳定性较好的产品。

在本发明提供的制备方法中，在所述步骤中，所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)、DMA（N、N-二甲基乙酰胺）、甲醇、乙酸乙酯、水中任何一种或几种。溶剂的用量为：头孢克肟与溶剂1的重量比为1:5～ 1:30；头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3。在本发明优选的实施方案中：所用溶剂1优选DMF、乙腈与水的混合物，DMF、乙腈和水之间的重量比优选为10.8: 9.1: 1；所用溶剂2优选丙酮、乙酸乙酯的混合物，丙酮、乙酸乙酯之间的重量比优选为1.8: 1。

在所述的步骤中，温度可以为0～50℃，生成复合盐的温度优选8～15℃，加饱和碳酸氢钠溶解的温度优选0～5℃，析晶的温度优选25～30℃。