[发明专利]一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

氮杂吲哚类化合物具有广泛的生物活性，比如具备过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂的作用，其中的5-氯-4-氮杂吲哚是合成此类化合物的一种重要中间体，已有合该化合物的反应路线很长，最终反应收率低，造成产物价格昂贵，不适合工业化大规模生产。专利文献WO2009023844公开了一种以4-氮杂吲哚（CAS# 272-49-1）为原料合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法，该方法合成收率低（其中有一步的收率仅29%），且所使用的原料4-氮杂吲哚价格昂贵，不利于降低合成成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下

一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，它包括如下步骤：

（1）将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶；

（2）将2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；

（3）以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶；

（4）2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体；

（5）在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。

步骤（1）中，在2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸发生硝化反应时，硝化产物为2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶，为了提高2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的产率，本发明优选的硝化反应条件是：在硫酸介质中进行硝化反应，反应温度0～20℃，反应12～16h。

2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶与2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合产物以苯、甲苯或二甲苯为溶剂，加热回流，趁热过滤分离得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶。

步骤（2）中，亚硝酸钠先与强酸反应生成亚硝酸，生成的亚硝酸再与2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶发生重氮化反应，得到的重氮中间体迅速与水反应，生成稳定的2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶。

步骤（2）所述强酸为硫酸或盐酸，优选硫酸。

由于生成的重氮中间体容易与尚未反应的原料发生偶合反应，因此，重氮化反应时保持亚硝酸钠适度的过量有利于防止偶合反应的发生，所述亚硝酸钠与2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比控制在（1～1.1）：1。

由于亚硝酸受热容易分解，步骤（2）的反应在较低的温度下进行是有利的，当该步反应温度超过20℃后，亚硝酸的分解趋势将变得明显，因此，反应温度控制在0～20℃。

步骤（3）中，五氯化磷与2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶进行氯化反应时的温度为100～120℃，五氯化磷与2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比优选（0.9～1.1）：1。

步骤（4）中，先将2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶溶解于二甲基甲酰胺，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（缩写DMFDMA），有利于2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶与DMF-DMA的均匀反应生成烯胺中间体，反应一般需要10～15h。

采用过量的DMFDMA与2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶反应，提高在2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的甲基位上引入新基团成功率，一般将DMFDMA与2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比控制在（1.5～2.5）：1，优选2：1。

雷尼镍（英文名Raney-Ni）是一种由带有多孔结构的镍铝合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂，对氢气具有非常强的吸附性，在雷尼镍的催化下，烯胺中间体的硝基被氢气还原成氨基，再进一步的发生关环反应，得到最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，该步反应在常温常压（20～30℃，1atm）下即可进行，反应需要15～20h，雷尼镍的用量为烯胺中间体质量的10～20%。

本发明具体的5-氯-4-氮杂吲哚合成路线如下：

。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种新的合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法，该方法以更为经济的2-氨基-6-甲基吡啶为原料，步骤简单，成本低，合成收率高，选择性高，各步所得产物均容易分离，适合于放大生产。

附图说明