[发明专利]一种制备二氟泼尼酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及二氟泼尼酯的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合工业化生产。 

背景技术

甾体激素类药物用作治疗炎症这个疾病领域已经有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，甾体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些局部或全身的副作用，仍然是目前临床使用最广泛的抗炎类药物。 

二氟泼尼酯是20世纪70年代研发出的甾体分子，别名有双氟泼尼酯，二氟孕甾丁酯，地氟孕甾丁酯，英文名为6α，9α-difluoroprednisolone21-acetate17-butyrate(简写为DFBA)，为一种白色结晶性粉末，是糖皮质激素受体激动剂，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，主要用于抗炎及抗过敏。最早在20世纪70年代由华纳-兰伯特公司研制出来，起初用于皮肤方面的炎症治疗，效果很好，但是不久发现在皮肤用药后可能会产生致畸作用，从而影响了其市场潜力。20世纪80年代开始，有研究人员将DFBA的应用转向眼部炎症，并发现其在眼部应用效果好且全身副作用低。2008年6月FDA批准Durezol(DFBA商品名)作为用于治疗眼部术后的炎症和疼痛的乳剂上市，成为FDA批准的第一个应用于眼部的甾体药物，也是针对眼部术后的炎症和疼痛方面的第一个上市药物，同时由于其该药物独特的分子结构，其研发潜力巨大。该药目前在国内应用较少。有研究证明，0.05％的二氟泼尼酯乳剂的抗炎治疗作用比0.1％倍他米松醋酸酯乳剂、0.1％泼尼松龙混悬剂以及地塞米松等都高，其中是0.3％泼尼松龙戊酸酯的4倍，是0.5％泼尼松龙的3200倍。目前在治疗葡萄膜炎等眼部炎症方面也进入临床试验阶段。 

二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年南非专利ZA6803686和1973年美国专利3780177以及一些同族专利，主要有两种方法。 

第一种方法是以醋酸阿奈可他(3，20-二酮-4，9(11)-二烯-孕甾-17，21-二羟基)为原料，经过原酸酯酯化、水解、双乙酸酯化、6位氟代、水与溴代试剂对双键加成、环氧化、HF进攻环氧开环和A环1，2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。合成路线如下： 

上述路线中的起始原料anecortave(中文名阿奈可他)不易得到，若通过文献路线合成，则需要七步反应制得；若从市场上易得的醋酸氢化可的松出发，虽然能够经过消除羟基和水解两步反应制得阿奈可他，但在水解过程中形成的17，21双羟基结构极不稳定，在反应体系中极易通过重排消除反应形成17位酮羰基结构，使得到的阿奈可他产率极低。此外，上述路线较为冗长，其中为了构造17位丁酸酯和21位乙酸酯，采用了原酸酯化、水解和乙酸酯化三步反应，不仅反应路线繁复、操作不易，而且产率极低、副产物多，其中原酸酯化一步副产物较多；第二步水解反应中17位丁酰基会迁移至21位形成21-丁酸酯，17-羟基产物，且副产物产率很高，与主产物比例约为1∶2；第三步乙酰化反应专利报道使用乙酸酐与对甲苯磺酸加热的反应条件，而实际操作中3位酮羰基不易发生反应形成烯醇化的乙酸酯。因此，在上述合成路线的开始阶段，即出现了反应产率低，副产物多且不易控制等诸多缺点。另一方面，在上述合成路线中使用的包括氟代试剂过氯酰氟以及无水氟化氢气体均是毒性极大的试剂，对环境和人体均有潜在的危害，极不适宜工业大批量生产。 

第二种方法以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到 二氟泼尼酯。合成路线如下： 

上述路线中的起始原料6-α-氟-异氟泼尼龙的合成方法未见文献报道，该原料显然是通过多步反应制得，因此，该原料难以获取是该路线一大缺陷。此外，原酸酯化和水解反应步骤仍然存在产率低和酯交换的副反应。总之，该合成路线虽然较短，但因原料不易得到很难工业化实施。 

综上所述，目前文献报道的二氟泼尼酯合成方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用的合成工艺路线是实现二氟泼尼酯工业化生产所必须的。 

发明内容

本发明拟解决的问题是克服文献报道的合成二氟泼尼酯(式I化合物)的一系列难题，旨在提供一条操作简便、产率高、绿色环保且适合工业化生产的合成路线。合成路线如下：