[发明专利]一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂。

背景技术

盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，API）是用来治疗抑郁症的一个有效的5-羟色胺及去甲肾上腺素双重吸收抑制剂，化学名称为：S-(+)-N-甲基-3-（1-萘基氧基）-3-（2-噻吩基）-丙胺盐酸盐，其结构式为：

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盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性条件下不稳定，易于降解，所以适宜制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。

礼来公司专利US5508276公开了一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可药用赋形剂组成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用的赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。优选在隔离层中加入糖，可以改善耐酸性，还可以起到扩散屏障的作用，以阻止溶于产物水份中的药芯或肠溶衣层组分的迁移。该专利选用HPMCAS作为肠溶材料，在以悬浮液的形式实施时需要低温冷却至20℃以下，且收率较低。专利中公开技术方案为用氨水对材料进行部分中和，可促进HPMCAS溶解，但采用氨水中和的方式不便于工业化生产操作，并会对环境造成一定污染。

上海中西制药申请的专利CN101756960A公开了一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，较佳的选自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧（40）酯中的一种或多种。其他的药学上可接受的辅料较佳的可选自蔗糖、甘露醇等，并指出，一些糖和糖醇不但有利于主药从芯材中释放，而且有利于主药稳定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇，而乳糖为主要填充剂则会影响制剂的稳定性，所以乳糖不作为优选填充剂。可见糖和糖醇发挥作用主要由于其与芯材中的相关物质共同作用，而并不仅仅是糖和糖醇本身的作用。利用此种芯材制备成肠溶片剂，隔离层未做特殊描述，在常规辅料的基础上可以进一步包括糖和糖醇以增加度洛西汀或其盐肠溶制剂的稳定性。该芯材制备工艺较为复杂，实际生产成本较高。

特瓦公司公开的专利CN101448493A公开了肠溶层采用甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种制备盐酸度洛西汀延迟释放制剂的方法。其隔离层优选采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）、二氧化钛、蔗糖、滑石和氧化铁。该专利并未公布其样品的溶出曲线。

专利WO2009150238A公开了一种药物组合物，包括a.度洛西汀或其药学可接受的衍生物，b.包括1个或更多PH调节剂的隔离层，c.优选甲基丙烯酸共聚物的肠溶层。其中通过在隔离层中加入pH调节剂来促进度洛西汀的溶出，其样品在pH6.8介质中60min溶出度仅约为85%。

专利US5508276和CN101756960A公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂存在生产成本高、工艺不利于工业生产等问题，专利CN101448493A和WO2009150238A公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料，该肠溶材料相对于HPMCAS容易购得，成本也较低，并且工艺简单、适合工业化生产，但存在制备的盐酸度洛西汀肠溶制剂的溶出度偏低的缺点。

发明内容

鉴于甲基丙烯酸共聚物（商品名MAE-30-DP）作为肠溶材料存在许多优点，如果能够解决药物溶出度问题，将能够为患者提供价格低廉的药物，所以本发明同样采用这种肠溶材料来研制盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂。

本发明的发明人在研制过程中发现，当处方中肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物时，若隔离层采用常规辅料，则活性成分盐酸度洛西汀溶出较慢，进而可能导致低的生物利用度等临床问题，又尝试使用多种物质如聚乙二醇、蔗糖粉等加入隔离层，均不能达到良好的溶出效果。很偶然地，在使用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料，并通过向隔离层中加入糖醇时，意外发现其微丸制剂的体外溶出曲线与阳性对照药（礼来公司的欣百达）一致。

因此，本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，由载药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层组成。

所述的载药丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的盐酸度洛西汀及药学上可接受的辅料组成。其中所述的空白丸芯为蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸；所述的药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种，优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）中的一种或两种。