[发明专利]改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的匹多莫德注射液及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

匹多莫德（pidotimod），化学名为（R）-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，结构式如下：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.26

匹多莫德是一种有效的免疫功能促进剂，结构类似于二肽，不仅能促进非特异性免疫反应，还能促进特异性免疫反应。其增强免疫的原理在于：可增强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引进的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞（CD4⁺）与抑制性细胞（CD8⁺）的比值升高且恢复正常；通过刺激白介素-2和□-干扰素促进细胞免疫反应。

20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利Poli industria chimica S.P.A化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。该药尽管本身无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的增强，可发挥显著的抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。临床上用于防治儿童反复的呼吸道感染、老年人慢性支气管炎、反复发作的泌尿系统感染、恶性肿瘤及化疗、放疗后的辅助治疗。广泛的临床研究表明，疗效可靠、人体耐受性好。

匹多莫德水溶性差，现主要剂型为口服液、片剂、胶囊剂、散剂，均属于口服给药，生物利用度受饮食影响较大，目前还没有注射剂上市。注射剂为药物胃肠道外给药，例如静脉内的给药方式具有以下优点：1.静脉注射或输注药物溶液，通常是水溶液，几乎可以即时发挥药效；2.药物不受食物、肝肠循环等影响，能更容易地控制治疗性反应；3.当患者处于吞咽障碍、肠道吸收功能失活或无意识状态而不能口服给药时，则必须通过肠道外途径给药。

单一的匹多莫德口服剂型已不能满足临床的使用需求，因而研制匹多莫德注射液则意义重大。制备匹多莫德静脉给药注射液，将会涉及一些因匹多莫德在水中对物理或化学条件变化敏感而导致的问题：1.匹多莫德在水中是难溶的，如若从水溶液中析出，用于静脉给药是十分危险的，因为颗粒性物质会阻断血管；2.匹多莫德在水溶液中不稳定，易受温度、pH的影响而产生杂质，尤其pH高于8.0时对温度更加敏感。因此需要优化匹多莫德注射液的处方及工艺，使其在尽可能长的储藏期内具有较高的稳定性与安全性。

中国专利文件CN1680427B（申请号200510009242.8）公开了易于水溶解的匹多莫德精氨酸盐、赖氨酸盐和葡甲胺盐的注射剂及其制备方法；CN102100664A（申请号200910255660.3）公开了一种匹多莫德钾盐的注射剂及其制备方法；CN101843580A（申请号201010180714.7）、CN101411684A（申请号200810238861.8）、CN101612152A（申请号200810115387.X）、CN1840172A（申请号200610038082.4）和CN101134034A（申请号200610010461.2）均公开了使用某种碱性助溶剂制备匹多莫德盐溶液以提高匹多莫德溶解度的方法。

上述申报专利虽选择的碱性助溶剂不同，如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸等，但其特点均是先使匹多莫德成盐，再制成该盐的各种制剂，均无实质区别。这种方法并未改变匹多莫德在水溶液中对物理、化学条件变化的敏感性，因而所得注射液经热压灭菌后，在储藏期内有关物质会显著升高，给患者用药带来较大的安全隐患，而采用无菌操作制得的不灭菌注射剂，不仅生产成本高昂，而且在无菌保证上还存在安全隐患。

鉴于此，开发安全、稳定、制备工艺简单、可灭菌的匹多莫德注射液则十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的匹多莫德注射液及其制备方法，制备工艺简单，可灭菌的匹多莫德注射液安全、稳定。