[发明专利]一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体及制备

说明书

【技术领域】

本发明涉及抗癌药物靶向传递技术领域，特别是一种靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体及制备。

【背景技术】

由于当今社会环境污染、化学污染、电磁辐射、自由基毒素以及人类自身遗传因素等的影响，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病之一。人类为了对抗这一疾病，发明了各种治疗方法，主要包括手术治疗、放射治疗和化学治疗等，其中顺铂是一类临床应用广泛的广谱抗癌化学治疗药物，具有作用强、可与多种抗癌药协同作用且无交叉耐药性等优点。但顺铂的毒副作用很大，具有显著的骨髓抑制、肾脏毒性及神经毒性等作用，对于患者的身体状况和生活质量影响很大，因此设计全新的靶向药物传递体系来提高抗癌药物治疗效果及降低毒副作用成为了化学家，生物学家和医药工作者的重点和挑战。透明质酸（HA）是一类亲水的多聚糖高分子，在生物体内广泛的分布在细胞间质中，是一类天然的保湿剂，能够促进细胞的增殖和分化，因此具有良好的生物兼容性和生物降解性。近些年研究表明透明质酸能够与癌细胞表面过度表达的透明质酸受体强烈键合，而正常细胞表面此类受体表达很少，因此透明质酸可以用于药物传递体系的靶向剂，同时由于透明质酸的高分子特性，其本身就是一类良好的药物载体。同时，非共价作用载体由于其优良的缓释效果、较低的药物毒副作用以及不破坏药物结构等优点，在新近出现的药物传递体系如脂质体、无机纳米粒子、囊泡以及碳纳米材料等载体上广为应用。

【发明内容】

本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体及制备，该超分子组装体对于癌细胞的选择性强、毒副作用低，其制备方法简单且产率较高，适于放大合成和实际生产应用。

本发明的技术方案：

一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体，为基于环糊精修饰透明质酸和金刚烷顺铂前药合成的二元超分子组装体，其中环糊精修饰透明质酸分子式为(C₁₄H₂₁NO₁₁)₉₈(C₅₈H₉₅N₃O₄₄)₁₇，平均一条高分子链上修饰17个环糊精单元，金刚烷顺铂前药的结构是顺式的二金刚烷二氯合铂，化学分子式为C₂₀H₃₄Cl₂N₂Pt；该二元超分子组装体以环糊精与金刚烷间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用，形成以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子，纳米粒子粒径大小为30-50nm。

一种所述靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体的制备，步骤如下：

1）将分子量为46000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1mmol的磷酸缓冲溶液中，透明质酸钠与磷酸缓冲溶液的用量比为0.073mmol/L，再加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，搅拌反应30分钟，得到反应液；

2）将6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于pH为7.2的磷酸缓冲溶液中，6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精与磷酸缓冲溶液的用量比为0.1mol/L，再加入到上述反应液中，在25°C条件下搅拌24小时，然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天，将所得溶液冻干即可制得环糊精修饰透明质酸（HACD）；

3）将四氯合铂酸钾和碘化钾分别溶于水中得到水溶液，四氯合铂酸钾与水的用量比为0.102mol/L，碘化钾与水的用量比为2.025mol/L，将两种水溶液混合后放置15分钟，得到暗棕色的四碘合铂酸钾溶液；

4）将1-金刚烷胺分散在水中，1-金刚烷胺与水的用量比为0.2mol/L，然后加入到上述四碘合铂酸钾溶液中，1-金刚烷胺水溶液与四碘合铂酸钾溶液的容积比为5:7，在30°C条件下搅拌12小时，抽滤后收集固体，用水洗涤直至无卤离子检出并在真空度为0.1Pa下干燥，得到顺式二金刚烷二碘合铂；