[发明专利]新型厄洛替尼衍生物

说明书

技术领域

 本发明涉及厄洛替尼的衍生物，包含厄洛替尼衍生物的组合物以及使用该组合物的方法。

背景技术

厄洛替尼（Erlotinib），又称Tarceva?或N-（3-乙炔苯基）-6,7-二（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4-胺，是一种可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂。其主要治疗作用是用于癌症的治疗。在http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2010/021743s14s16lbl.pdf. 可以查看FDA关于Tarceva的说明书。厄洛替尼目前已被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌，临床试验正在评估厄洛替尼对其他癌症疾病的治疗作用。 尽管厄洛替尼具有这些有益活性，仍然需要新的化合物用于治疗癌症及其相关疾病，因此渴望发现这样的新化合物。在专利US 5,747,498 和 RE41065.中记载了厄洛替尼。 

发明概述

本发明提供厄洛替尼衍生物及其盐酸盐。这些化合物或者化合物的混合物可用于治疗疾病和其它症状，特别是能用于用表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂如厄洛替尼来治疗的疾病或其它症状。

附图说明

 图1显示了本发明化合物与厄洛替尼结合EGFR蛋白亲和力的比较结果。

 图2显示了本发明化合物与厄洛替尼通过孵育人肝微粒的代谢稳定性比较结果。

发明详述

本发明提供厄洛替尼的衍生物和包含该衍生物的组合物。

 在一种实施方式中，本发明的厄洛替尼衍生物提供式I-III的新化合物或其药学可接受的盐。 

式 I

式 II

式 III

        其中取代基R1–R22 和 X1-X4 独立地选自氢、氘、甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、巯基、低级烷基硫基、芳硫基、甲酰基、乙酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、甲酸基、低级烷基羧脲基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、低级烷基酰胺基 、芳羰基氨基、低级烷基脲基、芳脲基、氨基羧基、低级烷氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、卤素、羟基羰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基 、低级烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基；其中 式I中R1-R22 取代基至少一个不是氢。

另一实施方式中，本发明的厄洛替尼衍生物提供式I-III的新化合物或其药学上可接受的盐， 其取代基R1–R22和X1-X4独立选自卤素、氟、氯或羟基，至少其中一个取代基不为氢。

另一实施方式中，本发明的厄洛替尼衍生物提供了包含治疗有效量的式I-III化合物和药学上可接受的载体的新药用组合物。

另一实施方式中，该厄洛替尼衍生物提供了在需要的病人中使用治疗有效量式I-III化合物治疗癌症的方法。

另一实施方式中，该厄洛替尼衍生物可用于治疗（如癌症的治疗）。

另一实施方式中，该厄洛替尼衍生物可用于制备药物（如用于癌症治疗的）。

在不脱离本发明精神和本质属性的前提下本发明可以体现为其他一些具体形式。可以理解，本发明中所有实施方式都可以与本发明中另外描述的其它任何实施方式或优选实施方式结合，同样也可以理解，每个实施方式的单个元素都可以优选单独体现。另外，实施方式的各个元素都可以与其他实施方式描写的其它元素结合。

式I-III的化合物可以有不对称中心，且式I-III含有不对称取代原子的化合物可以以光学活性或消旋形式被分离。在本领域如何去制备光学活性物质是公知的，如消旋形式的分离，或从光学活性的起始原料合成。所有显示或描述的化合物的光学异构体被认为是本发明的一部分。用于制备式I-III化合物和其中的中间体化合物的所有过程都被认为是本发明的一部分，所有显示或描述的化合物的异构体，盐类，水合物，溶剂化形式也被认为是本发明的一部分。

定义。除非另有声明，本发明提供的实施例的定义都是非排除性的，它们包括但不限定于所述实施例。