[发明专利]一种英加韦林的合成方法

权利要求书

1.一种英加韦林的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

A、组胺或组胺盐在碱性环境中与N保护剂X反应得到通式（II）化合物

；

B、通式（II）化合物在碱性环境中与N保护剂Y反应得到通式（III）化合物

；

C、通式（III）化合物脱去伯胺保护基R₁得到通式（IV）化合物

；

D、通式（IV）化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物

；

E、通式(V)化合物脱去R₂，生成英加韦林

。

2.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，R₁为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。

3.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。

4.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，组胺或组胺盐与N保护试剂X的投料摩尔数比为：1:0.7-5。

5.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，反应温度为-40℃-100℃。

6.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。

8.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔数比例为：1-10:1。

9.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，N保护剂Y与通式（II）化合物的摩尔数比为：0.5-5:1。

10.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。

11.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，R₂为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。

12.根据权利要求11所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C₁-C₃烃基中一种或多种。

13.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。

14.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。

15.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱与通式（II）化合物的摩尔数比为：1-10:1。

16.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤C中，脱去R₁的方法为氢解、碱脱或酸解。

17.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述碱脱方法中所用的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。