[发明专利]一种英加韦林的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种英加韦林的合成方法。

背景技术

英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是针对流感病毒，腺病毒感染的有效药物。英加韦林为抗A型流感病毒新药以及肿瘤化疗的辅助用药，无致突变、致癌、生殖毒性等副作用，无镇静作用，不会对精神运动产生影响，可在各种专业人士中使用。

申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了化合物5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，即英加韦林，对病毒有较好的效果。文献T. A. Kromova, G. A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005报道了英加韦林的合成方法：以组胺二盐酸盐为原料，DMF为溶剂，与戊二酸酐反应得到英加韦林。该方法得到的英加韦林纯度不高，不能通过纯化得到高纯度药用英加韦林。通过直接对组胺进行重结晶，能够除去有关的杂质，但是其收率较低，约50%，而且要重结晶两次，工业化的成本大大提高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种英加韦林的合成方法。该合成方法构思巧妙、流程简单，能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种英加韦林的合成方法，包括以下步骤：

A、组胺或组胺盐在碱性环境中与N保护剂X反应得到通式（II）化合物

；

B、通式（II）化合物在碱性环境中与N保护剂Y反应得到通式（III）化合物

；

C、通式（III）化合物脱去伯胺保护基R₁得到通式（IV）化合物

；

D、通式（IV）化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物；

；

E、通式(V)化合物脱去R₂，生成英加韦林

。

作为优选方式，所述步骤A中，R₁为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。

作为优选方式，所述步骤A中，N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。

作为优选方式，所述步骤A中，组胺或组胺盐与N保护剂X的投料摩尔数比为：1:0.7~5。

作为优选方式，所述步骤A中，反应温度为-40℃~100℃。

作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。

作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。

作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔比例为：1~10:1。

作为优选方式，所述步骤B中，N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。

作为优选方式，所述步骤B中，N保护剂Y与通式（II）化合物的摩尔比为：0.5~5:1。

作为优选方式，所述步骤B中，R₂为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。

进一步优选，所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C₁-C₃烃基中一种或多种。

作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。

作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。

作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱与通式（II）化合物的摩尔数比为：1~10:1。

作为优选方式，所述步骤C中，脱去R₁的方法为氢解、碱脱或酸解。