[发明专利]一种阿扎胞苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的合成方法。 

背景技术

骨髓增生异常综合征(MDS) 是一种源于造血干或祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，以难治性白血细胞减少和易转化为急性白血病为特征。新的治疗目的在于改善血液学指标和希望能可以阻止疾病进展。而阿扎胞苷注射液不仅仅是新的治疗中一条有效途径，并且还对后续延展的症状有很好的缓解作用。因此开展注射用阿扎胞苷的临床研究和注册上市工作可以使更多骨髓增生异常综合征患者得到有效治疗。对于国内企业而言，加快新产品的引进将会掌握市场的主动权，从而赢得先机。若能成功开发注射用阿扎胞苷，必将具有非常好的市场潜力和广泛的临床应用前景。在2014你那以前完成放大生产，快速抢占市场销售收入，预计销售收入可达4000万，利税达800万。 

阿扎胞苷是由美国Pharmion公司研究开发的DNA甲基转移酶抑制剂。该药2004年在美国首次上市，商品名为Vidaza，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合症。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶错误地识别氮杂胞苷，发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。阿扎胞苷是第一个开发成功的DNA甲基转移酶抑制剂，也是第一个基于肿瘤表基因异常开发的新型抗肿瘤药物。 

而现有阿扎胞苷合成路线的包括如下三种： 

合成路线一，试验步骤如下：

该方法以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1-溴-2,3,5-三-O-乙酰基-D-核糖在无催化剂下发生成苷反应，然后氨解脱保护基，重结晶得到阿扎胞苷，其合成路线如下：

合成路线二，试验步骤如下：

该方法以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1-O-乙酰基-2,3,5-三-苯甲酰基-β-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷，其合成路线如下：

合成路线三，试验步骤如下：

该方法以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷，其合成路线如下：

    三条路线的合成思路基本相同，都是以保护的β-D-核糖为原料与三甲基硅基保护的氮杂胞嘧啶在路易斯酸的催化下对接后去保护得到阿扎胞苷。

路线一的合成工艺中存在着明显的缺陷。首先，在无催化剂下进行反应，反应时间过长，在室温下反应3天。其次，阿扎胞苷粗品重结晶的得率较低，仅为35%，使得最终总得率仅为11%。 

路线二的合成工艺中也存在着很大的缺陷。第一，使用路易斯酸四氯化锡为催化剂，使得最终原料药中的锡超标不适合人类使用。第二，使用路易斯酸四氯化锡为催化剂使得在后处理过程中容易乳化，不易分层。第三，为了分离不易溶的锡盐必须加入过滤一步，而锡盐一般过滤很慢，因而不适合工业化生产。 

路线三以四乙酰核糖为原料，原料易得，质量较高，使用催化剂使反应时间缩短；采用醇解去保护的方法，操作简单。整个工艺原料易得，操作简单，收率较高，适合工业化生产。但以路易斯酸四氯化锡进行催化，同样存在着原料药金属锡超标以及后处理易乳化不便的问题。 

发明内容

为克服现有技术上不足，本发明目的是在于提供一种原料易得，操作简单，收率较高的阿扎胞苷的合成方法，确保了质量，避免了原料药金属锡超标以及后处理易乳化不便的问题。 

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是： 

一种阿扎胞苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，以5-氮杂胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，经三甲基硅保护后生成具有式（1）结构的化合物；

步骤二，式（1）结构的化合物与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）的催化下对接成式（2）结构的苷；

步骤二，上述式（2）结构的苷的醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷；本发明在对接成苷反应中以路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）代替四氯化锡，其合成路线如式表示：