[发明专利]一种厄他培南钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种厄他培南钠盐的制备方法。

背景技术

厄他培南（ertapenem）为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对DHP-Ⅰ稳定的培南类抗生素，用于治疗社区获得性混合感染可获满意疗效。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。该药品目前在国内全部依赖进口，尚无厂家生产。

目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，大多采用默克公司的专利路线（专利号：US2004/0235817A1），以克服该路线中成本较高、存在安全隐患等问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种厄他培南钠盐的制备方法。

一种厄他培南钠盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链于溶剂及碱中发生对接反应，生成中间产物；及

（2）将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得厄他培南钠盐，即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐；

其中，式Ⅰ及式Ⅱ的结构式如下所示：

         

         Ⅰ                                 Ⅱ

优选的，步骤（1）中所述的碱为二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种。

优选的，步骤（1）的反应温度为-40~30℃。

优选的，步骤（1）中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。

    用上述制备方法合成厄他培南钠盐，收率大大提高，同时降低了成本，简化了操作步骤；所需试剂价格低廉，且对环境友好。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步地阐述。

实施例1

一实施例的厄他培南钠盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）在-30℃条件下，将带有保护基的培南母核MAP与厄他培南侧链于溶剂四氢呋喃及三乙胺中发生对接反应，生成中间产物；及

（2）将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得厄他培南钠盐，即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，产率为98%。其合成路线如下式所示：

实施例2

一实施例的厄他培南钠盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）在-0℃条件下，将式Ⅰ带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链于溶剂二异丙基胺及乙腈中发生对接反应，生成中间产物；及

（2）将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得厄他培南钠盐，即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，产率为98.5%。

 

实施例3

一实施例的厄他培南钠盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）在20℃条件下，将式Ⅰ带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链于溶剂二异丙基乙基胺及二氯甲烷中发生对接反应，生成中间产物；及

（2）将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得厄他培南钠盐，即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，产率为98.8%。

用上述制备方法合成厄他培南钠盐，收率大大提高，同时降低了成本，简化了操作步骤；所需试剂价格低廉，且对环境友好。

 

质量性能实验

取实施例1中的样品1克，观察性状为白色至类白色的结晶性粉末。

用色谱法测定样品的含量，样品主峰的保留时间与对照品厄他培南钠盐主峰的保留时间一致。

取少量样品，加水制成0.1g/mL的溶液，pH值为5.0~7.0。