[发明专利]一种制备替米沙坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗高血压药物的制备方法，具体地，本发明涉及替米沙坦（Telmisartan）的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型非肽类血管紧张素(AT)，其结构如下：

已有的替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，与4-溴甲基联苯羧酸酯（R=CH₃,C₂H₅，t-Bu）亲核取代得化合物IV，再水解为最终的替米沙坦（中国专利CN 1344712A)。该制备方法中，是用甲基、或乙基或叔丁基保护4-溴甲基联苯羧酸的羧基再与化合物Ⅰ反应，再通过水解得到最终替米沙坦。但这个路线反应步数多，先上保护，后脱保护。总体收率不高，操作繁琐，不利于工业化生产。反应式如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备替米沙坦的方法，本发明的方法简化了操作，提高了最终产品的收率，是适合工业化生产的替米沙坦的合成路线。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种制备替米沙坦的方法，在反应溶剂中，加入式Ⅰ所示的化合物Ⅰ2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和式Ⅱ所示的化合物Ⅱ4-溴甲基联苯-2-羧酸，加热升温，在缚酸剂的作用下，亲核反应至式Ⅰ所示的2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑反应完全；反应液经分离纯化得到式Ⅲ所示的替米沙坦；

其中，式Ⅰ所示的2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑、式Ⅱ所示的4-溴甲基联苯-2-羧酸和缚酸剂的物质的量比为：1:1.1~2.0:1.0~2.0。

上述技术方案中，去除了现有技术中的叔丁基、甲基、乙基保护，直接由4-溴甲基联苯-2-羧酸，它与化合物Ⅰ经亲核取代反应直接生成目的产物Ⅲ。即，2-正丙基-4-甲基-6-（1'-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑与4-溴甲基联苯-2-羧酸经亲核取代反应直接生成替米沙坦4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'基）甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸。

所述缚酸剂为有机碱，所述有机碱选自醇钠、三乙胺、三正丁胺和三丙基胺中的任意一种。

所述缚酸剂为无机碱，所述无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃和Cs₂CO₃中的任意一种。

所述亲核反应的温度为50-120℃，反应时间8-16小时。

所述反应溶剂选自DMF、DMSO、二氧六环、吡咯烷酮类、丁酮、2-甲基异丁基酮和乙二醇二甲醚中的任意一种。

所述反应液分离纯化的步骤为:将反应液加入到水中，调节pH值至2-3，析出固体，过滤烘干得到粗品，所得粗品用乙酸乙酯打浆一次，烘干后再用DMF重结晶得到式Ⅲ所示的替米沙。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

（1）本发明寻找到了一种新的用以生产药物替米沙坦的化学合成方法。本发明方法通过2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4-溴甲基联苯-2-羧酸在缚酸剂的作用下，经亲核取代反应直接生成替米沙坦。该化学合成方法的路线更加合理，其反应条件更加温和。

（2）本发明的合成路线相对于现有技术步骤缩短，因此简化了生产操作，其他生产成本，包括时间、设备、辅料的成本也大大降低，因此更适用于工业化生产。

（3）本发明制备方法提高了最终产品替米沙坦的收率，具有显著的经济效益。

具体实施例：

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1制备替米沙坦