[发明专利]药物组合物及其用途

说明书

本申请是2006年6月16日提交的名称为“药物组合物及其用途”的200680021468.2发明专利申请的分案申请。

相关美国申请的交叉引用

该申请要求2005年6月16日提交的系列号为60/691,362的美国临时申请的优先权，该申请的全部内容以引用的方式纳入本文。

技术领域

本发明涉及药物组合物及制备和使用这类组合物的方法。

背景技术

各种方法可用于将治疗性化合物给予患者。这类方法包括例如肠胃外给药、口腔内给药、眼睛给药、鼻腔给药、口腔含化给药、经皮给药、直肠给药、局部给药和经粘膜给药。存在这些不同给药类型的变化方式。例如肠胃外给药包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、鞘内、髓内和瘤内注射或输注。

选择给药模式需考虑各种因素，例如被治疗的疾病及治疗性化合物的性质。例如，在选择给药途径中对其作出评价的一个考虑因素是治疗性化合物给药予患者后该化合物的生物利用度。几种因素会影响治疗性化合物的生物利用度，例如化合物的溶解性、水溶性、稳定性、吸收、分布、排泄/消除及代谢。

化合物的可供选择的剂型也会影响该化合物的相对生物利用度。例如，某些化合物是疏水性的，因而显示通常伴随低的生物利用度的低水溶性。已开发了不同的技术以增加化合物的生物利用度，例如将疏水性化合物溶解在各种载体中。因此，希望通过使用合适的制剂和给药途径提供合适的治疗性化合物的生物利用度。

发明内容

本发明涉及一种药物组合物，包括具有式Ⅰ的化合物或其盐和一种或多种液体稀释剂：

其中：

R₁选自OCH₃、OCHF₂和OCH₂CH₃；并且

R₂选自CH₃、Cl、CH₂F和SCH₃。本发明也涉及剂量组合物（dosage composition），其中所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的比率以形成可肠胃外给药的剂量组合物。例如，该剂量组合物可以是直接给药的药物组合物或者是用一种或多种液体稀释剂进一步稀释给药的药物组合物。这类药物组合物和剂量组合物也可含有一种或多种降粘剂和/或赋形剂。

式Ⅰ的化合物在动物中诱导肿瘤细胞凋亡及治疗癌症是有效的，并且在治疗哺乳动物尤其是人类的癌症或其它过度增殖的细胞失调中是潜在有效的。当配制本发明的剂量组合物并施药给哺乳动物时，该化合物有足够的生物利用度以发挥想要的药理学效应和临床效应。因此药物组合物和剂量组合物可使用该化合物以治疗疾病与失调，例如肿瘤性疾病、癌症及与哺乳动物尤其是人类细胞的过度增殖有关的疾病和失调。

在一个实施方案中，一种或多种液体稀释剂是含水的。例如，一种含水的液体稀释剂可以是水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液或葡萄糖水溶液或其组合。本发明的组合物具有的式I的化合物或其盐在含水液体稀释剂中的浓度可为约0.01μg/ml到约150mg/ml。这类组合物也可含有一种或多种赋形剂，例如抗氧化剂BHT（丁化羟基甲苯）。

在另一实施方案中，液体稀释剂是非水的并含有一种或多种表面活性剂，例如非离子表面活性剂。通常，式Ⅰ的化合物或其盐与非离子表面活性剂之间的重量之比（w/w）可以从约1:10,000到约1:1（即从10,000克表面活性剂中含约1克化合物到1克表面活性剂中含约1克化合物）。例如，有用的非离子表面活性剂可含有聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯烷基醚和乙氧基化脂肪酸。在特定的实施方案中，将聚乙氧基化蓖麻油表面活性剂例如聚氧乙烯醚（35）蓖麻油（polyoxyl 35 castor oil）用在非水液体稀释剂中，其中，式Ⅰ的化合物或其盐和聚氧乙烯醚（35）蓖麻油之间的重量之比可从约1:500到约1:5。任选地，含有一种或多种非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还含有一种或多种降粘剂。例如，这类降粘剂可选自药学上可接受的C_1-5烷醇、苯甲醇和低分子量的脂族一元羧酸。在一个特定的实施方案中，降粘剂是乙醇。在另一特定实施方案中，非离子表面活性剂与降粘剂的比从约20:1到约1:10（W/W）。