[发明专利]一种结晶药物化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途。

背景技术

羧甲司坦，化学名为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine，CMC)，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species，ROS)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种气流受限为特征，且气流受限不完全可逆，呈进行性发展的的慢性呼吸系统疾病。据世界卫生组织公布，COPD在全球疾病死亡原因当中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第四位。在全球范围内，受该病困扰的患者多达6亿，我国每年慢阻肺患者总人数可达2700万。目前，COPD主要是通过药物治疗改善患者症状，减少疾病的急性加重。

2006年，日本学者Yasuda H开展随机双盲试验，结果显示COPD患者长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)可降低感冒的发病频率以及减缓COPD急性加重(Yasuda H，Yamaya M，Sasaki T，et al.Carbocisteine reduces frequency of common colds and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2006；54(2)：378-80.)。2007年日本学者Tatsumi K开展多中心平行随机的试验，入选142名COPD患者，结果表明，CMC长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)对COPD急性发作具预防作用，St George′s问卷等研究表明还可提高患者生活质量(Tatsumi K，Fukuchi Y.Carbocisteine improves quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2007；55(11)：1884-6.)。2008年，钟南山等研究发现，长期大量(1500mg/d，12个月)服用羧甲司坦能较好预防慢阻肺的急性发作，每年每人急性发作率可减少24.5％。其疗效接近于国际标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用药的影响，较之国际标准的吸入治疗方法，治疗费用可减少85％。此研究结果表明，羧甲司坦对于慢阻肺的治疗有非常好的应用前景(Jin-Ping Zheng，Nan-Shan Zhong，etc.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study)：a randomized placebo-controlled study.Lancet，2008；371：2013-18)。

羧甲司坦作为一种祛痰药物，在我国的生产和使用十分普遍，但羧甲司坦的结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐、肠胃道出血等不良反应。若长期服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。因此，寻求安全有效的羧甲司坦替代物，对于COPD等疾病的治疗具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶。