[发明专利]普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法有效
| 申请号： | 201210234619.X | 申请日： | 2012-07-09 |
| 公开（公告）号： | CN102718642A | 公开（公告）日： | 2012-10-10 |
| 发明（设计）人： | 许学农;王喆;张青;舒亮;苏健;包志坚 | 申请（专利权）人： | 苏州立新制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C49/573 | 分类号： | C07C49/573;C07C45/54 |
| 代理公司： | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀华 |
| 地址： | 215151 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 普拉 中间体 丙基 苯基 羟基 制备 方法 | ||
1.一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其包括如下步骤：
(a)用工业原料双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)；
(b)所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)；以及
(c)所述中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)在还原剂作用下发生酮醇偶联反应得到所述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(中间体A)。
2.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.2；反应温度在0-40°C；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.5；反应温度在0-50°C；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中可加入催化剂，所述催化剂可为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
5.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的还原剂为4,4′-二(特丁基)联苯基锂(LiDBB)、1-二甲基萘胺基锂(LDMAN)、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)或者二异丙胺基锂(LDA)。
6.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃或者前述物质的混合物。
7.根据权利要求6所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的温度为-60至-90°C。
8.根据权利要求7所述的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的反应时间30-120min。
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