[发明专利]普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是由日本第一三共制药和美国礼来公司联合开发的噻吩并吡啶类口服抗凝药物。2009年2月25日，盐酸普拉格雷片首先经EMEA批准在欧洲上市，同年7月获得美国FDA批准，2010年SFDA批准普拉格雷盐酸盐片剂进口。

盐酸普拉格雷的药用活性成分为普拉格雷，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式如下：

普拉格雷的制备主要有如下两条路线：第一条路线如专利公开号WO2009/006859和CN101402593所揭示，其以1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(中间体A)为原料，先形成更易离去的甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，与氢化吡啶并噻吩环片段缩合，制得普拉格雷，其合成路线如下：

而欧洲专利第EP0542411号所揭示的第二条合成路线是以1-环丙基-2-氟苄基溴(中间体B)为原料，与氢化吡啶并噻吩环片段缩合，制得普拉格雷，其反应路线如下：

比较中间体A和B，由于OMs或OTs与氢化吡啶并噻吩环的缩合反应的选择性比Cl或Br更好，因而第一条路线在提高反应效率和简化后处理上均具有较大的发展潜力。所以，寻求更好的途径制备中间体A具有重要的现实意义。

专利公开US20100228033和WO2009006859报道了一种以邻氟苯甲醛和三甲基腈基硅反应，再与环丙基溴制成的格氏试剂反应，制得中间体A的方法，其反应路线表示如下。由于该路线中的格氏反应收率偏低，限制了反应的使用。

中国专利公开CN101402593、CN101402642和CN101402643报道了一种以环丙基-2-氟苄基酮为原料，经过和醋酸异烯酯氧化反应制得中间体A的方法，其反应路线表示如下。由于环丙基-2-氟苄基酮本身就很难获得，所以该路线也收到一定限制。

而中国专利公开CN102241612则报道了另一条制备中间体A的方法，用邻氟苯甲醛为原料，先制得邻氟扁桃酸，再经过酯化、羟基保护、酯水解、羧酸酰胺化、格氏反应和羟基脱保护等步骤，最终制得中间体A，其反应路线表示如下。该方法虽然没有使用昂贵的原材料，但经过了多次保护和脱保护以及格氏反应等步骤，使得总收率偏低，成本偏高。

综上所述，目前制备中间体A的方法中，或者要使用昂贵的原材料，或者要经过收率偏低的格氏反应，或者要通过多步缩合才能制得。所以，如果能够设计一条简单可行的制备方法将具有重要的实际应用价值。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种新的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，该方法简单方便，且能提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其包括如下步骤：

(a)用工业原料双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇与环丙基甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷；

(b)所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷；以及

(c)所述中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷在还原剂作用下发生酮醇偶联反应得到所述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

在所述步骤(a)中，双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇与环丙基甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.2；反应温度在0-40°C；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。