[发明专利]一种头孢替坦二钠化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种新的头孢替坦二钠化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

头孢替坦二钠商品名为Cefotan，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素，于1984年3月在日本上市。结构式如下：

头孢替坦二钠

本品为头霉素衍生物，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对β内酰胺酶产生苗也有强大抗菌作用。对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。特别是对大肠菌、沙雷菌属，变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。

国外对各科涉及118单位成人1834例，小儿323例，总计2157例的一般临床试验（含静注、点滴静注和肌肉注射）。其中1965例的统计分析结果，头孢替坦二钠有效率为77.1%。败血症、感染性心内膜炎有效率62.7%，创伤、热伤和手术创等的表在性二次感染有效率88.1%，扁桃炎、咽喉头炎和扁桃周围炎有效率96.7%，胆道感染症（胆管炎、胆囊炎）有效率84.1%，妇产科感染（子宫内感染症、骨盆内感染症、子宫附属器炎、前庭大腺炎等）有效率90.2%。

日本批准上市和上市使用后，调查的19179例中发生副作用632例（3.30%），含临床检查值异常患者。主要有发疹、发痒感等皮肤附属器官损害，肝机能异常，AST（GOT）上升，ALT（GPT）上升等肝脏和胆管系损害。

虽然头孢替坦二钠的疗效是经临床认可的，但由于头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。

CN101838277A公开了一种头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，该头孢替坦二钠水合物具有较好的存储稳定性。

本领域技术人员公知，药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象。药物多晶型的稳定是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。药物的晶型受环境因素影响（如温度、湿度、放置时间等）可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。

本发明人在对头孢替坦二钠原料药进行的大量的研究后，意外地得到了一种不同于现有技术的新晶型的头孢替坦二钠化合物，并通过试验正是，该种晶型的头孢替坦二钠化合物的加速稳定性优于已有晶型，并且基本不引湿，工艺简单，重复性强，适合于工业化生产。以这种新晶型的头孢替坦二钠化合物为原料，不需要添加冻干支持剂就可以直接制备得到头孢替坦二钠冻干粉针剂，并且这种头孢替坦二钠冻干粉针剂具有稳定性好的优点，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢替坦二钠化合物，该化合物的加速稳定性优于已有晶型，并且基本不引湿。

本发明的第二目的在于提供上述头孢替坦二钠化合物的制备方法，该方法工艺简单，重复性强，适合于工业化生产。

本发明的第三目的在于提供含有上述头孢替坦二钠化合物或上述制备方法制得的头孢替坦二钠化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种如式（I）所示的头孢替坦二钠化合物，

其中，所述的头孢替坦二钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。

头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。

本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种新晶型的头孢替坦二钠化合物，该化合物具有较好的稳定性。因此，本发明的首要目的就在于提供这种头孢替坦二钠化合物。

本发明所述的头孢替坦二钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢替坦二钠化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：