[发明专利]5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及对粉防己碱的结构修饰及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的用途，具体涉及5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途。

背景技术

据美国癌症协会估计，每年癌症患者约49万的死亡病例中90%以上不同程度与耐药有关，肿瘤细胞的多药耐药性使抗肿瘤药物难以发挥预想的效果。肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性,尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种来源于天然抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的多种天然来源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。因此,逆转肿瘤细胞多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为临床亟待解决的问题。研究表明，多种机制参与了肿瘤细胞MDR的形成，已知有药物外排增加，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)等介导的药物外排增加;拓扑异构酶II的活性降低，细胞解毒功能增强；凋亡过程受抑；DNA修复能力增强等。

粉防己碱(Tetrandrine，TTD)，又名汉防已甲素，是从防己科植物粉防已(Stephamia tetlandra S．Moore)的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分，具有抗炎、镇痛、降压、阻断钙通道及大电导钙激活钾通道等广泛的药理作用[Kwan CY，Achike FL.Tetrandrine and related bisbenylisquinoline a1kaloids from medicinal herbs：cardiovascular effects and mechanisms of action[J]．Acta Phammcol Sin，2002，23(12)：1057．]，临床用于治疗高血压病、心律失常、肺纤维化等疾病具有较好的疗效，研究证实TTD对肝癌、白血病、乳腺癌等也有良好疗效，而且对多种多药耐药细胞株具有敏感性[许文林等，汉防己甲素对柔红霉素和长春新碱增效作用的实验研究中华血液学杂志，1994；15：256；夏薇等.一种有效的肿瘤耐药逆转剂―汉防己甲素逆转白血病耐药的实验研究[J].南京医科大学学报,1995,15(3):543]，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一[Fu L,et al.Characterization of tetrandrine,a potent inhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrug tesistance[J].Cancer Chemother Pharmacol,2004,53(4):349；叶霈智等.白血病多药耐药逆转剂研究进展:[D].北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科,2007.]。

与粉防己碱药理作用相关的专利如WO 04/009106 A1，其制备物用于化疗增敏、升高机体白细胞水平、抗肿瘤、抗过敏；专利WO9424107 A1公开了该化合物Zosuquidar与粉防己碱类似结构具有P-糖蛋白的抑制作用和多药耐药的逆转作用，该化合物作为抗肿瘤药物和化疗增敏剂已用于临床骨髓性白血病和乳腺癌患者；专利US 6,528,519 B1公开了粉防己碱及其衍生物的抗疟疾和疟疾耐药增敏、逆转作用；专利CN 1293196A，也从其它角度致力于粉防己碱结构修饰。

发明内容

本发明的目的旨在针对粉防己碱5位的结构修饰，寻求更简易、更易于规模化的制备方法和筛选出更高生物利用度，更低毒性，更高逆转多药耐药药理作用的新结构5-取代粉防己碱类化合物。

本发明的进一步目的是提供所述的新结构5-取代粉防己碱类化合物在制备抗癌药增敏剂中的用途。

本发明以先导化合物粉防己碱为原料，通过5位的结构修饰，设计并制备了5-取代粉防己碱类化合物，通过动物体内外逆转多药耐药活性筛选，如耐阿霉素、5-氟脲嘧啶、长春新碱等多种药物的慢性白血病K562细胞株，人乳腺癌MCF-7细胞株，人肝癌BEL-7402细胞株，人口腔鳞癌KB细胞株等，进一步制得活性更高、毒性更低的抗癌药物增敏剂。

本发明所述的5-取代粉防己碱类化合物具有通式（I）的结构：

式（I)中，R为取代的杂环基，取代芳香基，氰基，胺基，叠氮基，羧基及其酯。