[发明专利]制备A2A-腺苷受体激动剂及其多晶型物的方法

说明书

本申请是申请号为200780052926.3(国际申请号PCT/US2007/069190)、申请日为2007年5月17日、发明名称为“制备A_2A-腺苷受体激动剂及其多晶型物的方法”的分案申请。

本申请是2007年2月2日提交的美国专利No.11/701,699的部分继续再申请，其要求享有于2006年5月18日提交的美国临时专利申请序列号No.60/801,857和于2006年5月18日提交的美国专利申请序列号No.60/765,114的优先权，将其全部的公开内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明涉及用于大规模制备A_2A-腺苷受体激动剂的方法，还涉及该化合物的多晶型物，以及涉及分离具体多晶型物的方法。

背景技术

腺苷是天然存在的核苷，其通过与一个家族的称为A₁、A_2A、A_2B和A₃的腺苷受体的相互作用而发挥其生物作用，而这一家族的所有腺苷受体都调节着重要的生理过程。腺苷的生物作用之一是起到冠状血管扩张药的作用；该结果是通过与A_2A腺苷受体相互作用产生的。腺苷的这种作用已经发现可以用于心脏造影的助剂，其中冠状动脉在给予造影剂(例如铊201)之前进行扩张，因而通过观察由此形成的造影图像，就能够检测冠状动脉存在或不存在疾病。这种技术的优点是其避免了通过在跑步机(或脚踏车)上锻练而诱使冠状血管扩张的更传统的方法，这些传统方法很显然对于具有冠心病的患者是不合乎要求的。

然而，给予腺苷具有几个缺点。腺苷在人体中半衰期很短(小于10s)，而与A₁、A_2A、A_2B和A₃所有的受体激动都具有相关的作用。因此，使用选择性的A_2A腺苷受体激动剂将会提供产生冠状血管扩张的上好方法，尤其是半衰期更长且很少或没有副作用的腺苷更是如此。

一类具有这些所需功效的化合物公开于美国专利US No.6,403,567，将其全部公开内容结合于此作为参考。具体而言，在该专利中所公开的一种化合物，(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，已经显示出对于A_2A-腺苷受体激动剂具有高度的选择性，目前正用于心脏造影中所用的冠状血管扩张剂的临床试验。

人们对这种和类似的化合物给予了高度关注，对于提供这些物质的高产高纯度的大规模制备的方便方法的合成新方法已经变成所需要的。公开所关注的化合物的专利(美国专利US No.6,403,567)提供了用于制备该化合物的几种方法。然而，尽管这些方法适于小规模合成，但是在该专利中公开的所有合成方法都采用了保护基团，这对于大规模合成是不希望的。

另外，人们已经发现，所需要的产物(即(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺)能够至少以三种不同的晶形存在，最稳定的是单水合物。这种多晶型物在相对湿度的应力条件下直至其熔点的温度是稳定的。因此，在新的合成中生成的最终产物作为稳定的单水合物而获得是合乎需要的。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种用于大规模制备(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺及其多晶型物优选作为其单水合物的便利的合成方法。因此，在第一方面，本发明涉及结构式I的化合物的制备：

包括：

将结构式(3)的化合物

与甲胺接触。

在一种实施方式中，反应在甲胺的水溶液中最初在温度约0～5℃下接着通过温热到约50～70℃而进行。可替代地，反应如上但在密封的压力反应器中进行。

在第二实施方式中，通过将产物溶于溶剂例如二甲亚砜中，加入纯水，对由此形成的浆料进行过滤，用水接着用乙醇冲洗过滤器中的内容物，并在不超过40℃的温度下真空干燥剩余的固体，作为纯净的单水合物而分离出产品。

在第二方面，本发明涉及结构式(3)的化合物的制备，

包括：

将结构式(2)的化合物