[发明专利]外科整形用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于人体的外科整形用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法。 

背景技术

透明质酸（Hyaluronic acid ，以下简称HA）为一种多糖，其结构由β-1,3-葡萄糖乙酰胺（β-1,3-N-acetylglucosamine）和β-1,4-葡萄糖酸（β-1,4-glucuronic acid）以β-1-4键结形成分子量约为400D的双糖重复单位，此双糖重复单位再以β-1-3 键结重复连结，形成的直链高分子聚合物。商品透明质酸钠（sodium hyaluronate，以下简称SH）为HA的钠盐，其商业来源可由菌种如链球菌属的发酵以及动物组织如鸡冠中萃取得到。 

直链的透明质酸在生物体内易因酶如透明质酸水解酶和自由基的作用而发生降解，因此在生物体内的滞留时间短；直链的透明质酸由于缺乏机械强度，也限制其应用。为了提高透明质酸在体内的滞留时间，常对透明质酸进行交联，制备成可溶于水的交联透明质酸溶液或不溶于水的交联透明质酸凝胶（hydrogel）或介于两者之间的物质，也可视需要混合两者使用。 

交联透明质酸凝胶的生物相容性优异，具有在体内可以随时间的推移而分解并最终消除的特性。交联透明质酸凝胶通常是将透明质酸与交联剂在碱性水溶液中搅拌混合，通过交联剂使透明质酸高分子链间化学键合来制备。但是当通过交联剂进行透明质酸的交联反应以制备交联透明质酸时，常有大量交联剂残留于产物中，将上述交联透明质酸凝胶施予生物体内时，凝胶在生物体内分解后，残留的交联剂成分对于生物体来说被识别为异物，引发炎症反应等不良影响；致使制得的交联透明质酸的细胞毒性较大，使用后对生物体产生副作用。 

为了降低交联剂的残留，如果减少交联剂的添加量，则所制得的交联透明质酸凝胶的粘弹性降低，不柔软；例如作为皱纹拉伸注入剂使用时，无法在注入部位确保一定的体积。另外，使用交联透明质酸凝胶作为药物缓释制剂时，为了使药物的适当效果维持一定期间，必须在生物体内长时间滞留，因此要求以更高浓度的高粘弹性的交联凝胶，若干减少交联剂的使用量，则难以获得所述高粘弹性的交联凝胶。 

目前最常用的去除或降低残留交联剂的方法包括以透析法或以水或缓冲溶液清洗，但上述纯化方法效果有限，同时对于一端已是键结态而另一端仍为自由态官能团的交联剂而言，无法用透析或清洗的方法去除，并且这种含有自由态官能团的交联剂具有反应性。 

中国专利文献CN 101056891 A（申请号 200580038760.0）公开了一种交联透明知识凝胶的制备方法，为了降低残留交联剂的残留，提高透明质酸的浓度，在酸性或碱性条件下将含有透明质酸10W/V%以上、交联剂和水的混合物搅拌混合。但是这种在交联剂用量不变的情况下提高透明质酸浓度的方法，与上述减少交联剂的添加量应属于相同性质的手段，会带来制得的交联透明质酸凝胶的粘弹性降低、不柔软的问题。 

中国专利文献CN 101724164 A（申请号 200810172328.6）公开了一种交联透明质酸的制造方法，是在约10℃至约30℃的低反应温度下使包含交联剂与透明质酸、其金属盐类、其衍生物或其混合物的溶液在碱性环境进行交联反应超过约48小时。该技术方案的特征是使用长时间的低温反应温度条件进行交联反应，较佳反应温度为约15℃至约30℃，最佳为约20℃至约30℃，在低反应温度下进行的交联反应，所形成的交联透明质酸不会因碱的水解作用而快速劣化，在使交联剂消耗至合理的含量后即终止反应。反应时间超过48小时，较佳为3至28天，最佳为3至7天。但是这种技术方案的反应时间太长，生产效率大大降低。 

中国专利文献CN 101502677 A（申请号 200810009194.6）公开了一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法，先将缩水甘油醚和透明质酸钠在0.5%～2%的NaOH溶液中混合，于40℃～80℃保温2～8小时，得到水不溶性凝胶；将得到的凝胶浸泡于去离子水水中，纯化6～12小时；然后收集含水凝胶，使其通过筛孔内径为100～400μm，得到含水凝胶颗粒；提高含水凝胶颗粒中去离子水的离子强度，40℃～80℃保温2～8小时，含水凝胶颗粒收缩沉降，收集后灭菌包装得成品。该方案中透明质酸钠于碱的水溶液中进行交联反应，但是在反应过程中，透明质酸钠会因碱的水解作用而劣化。