[发明专利]一种阿利吉仑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿利吉仑的制备方法。

背景技术

阿利吉仑是中国发明专利ZL200410034682.4报道的其中一种具体化合物，现已成功上市。阿利吉仑的化学名为(2S,4S,5S,7S-5-氨基-N-2-(氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基辛酰胺)，结构式如下：

阿利吉仑能在第一环节阻断RAAS系统，降低肾素活性，减少AngII的生成，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看，阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。

ZL200410034682.4中公开了通过下述路线合成δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物：

该路线从中间体IV开始，经过羟基保护、还原叠氮基和苄位的乙酰氧基、氨基保护、开环和脱保护等5个步骤才得到阿利吉仑，路线较为繁琐，不利于工业化生产。

专利WO 2012034065报道了一种阿利吉仑的合成路线，如下式所示：

与ZL200410034682.4相同的是，该专利也从中间体IV开始，且第一步将苄位进行羟基保护，不同的是，该路线在羟基保护后，直接与1-异丙基-2-氨基-丙酰胺进行开环反应，最后再以Pd/C为催化剂，以H2为还原试剂，在NaOH存在下还原叠氮基和苄位的异丙酰氧基获得阿利吉仑。该专利公开的路线与ZL200410034682.4相比，省去了一步保护步骤和一步去保护步骤，因而路线相对缩短。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供合成路线进一步缩短的阿利吉仑的制备新方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种阿利吉仑的制备方法，其以式II化合物为原料，包括使式II化合物与还原试剂在催化剂存在下以及有机溶剂中发生还原反应生成阿利吉仑的步骤，

式II中，R代表N₃或NH₂，

所述还原试剂为氢气、三烷基取代的硅烷或甲酸盐；所述催化剂为选自钯炭、铑炭、氧化钯炭、氢氧化钯炭、铂炭及二氧化铂中的一种或多种的组合；所述还原反应的温度为0℃~100℃，压力为1~10bar。

根据本发明，作为原料的式II化合物可以为式IIa至式IId表示的四种手性纯化合物中的一种或多种的组合：

根据本发明，式IIa至式IId四种化合物均是已知的，可按照例如专利WO 03103653公开的方法进行合成。例如，式IIa或IIb化合物可由中间体IV（具体结构参见背景技术部分）与3-氨基-2-2’-双甲基丙酰胺经开环反应得到。式IIc或IId化合物则可由式IIa或IIb化合物直接经还原反应得到。可以理解，本领域技术人员也可采取其它路线进行合成。

根据本发明，所述有机溶剂可以为任意合适的溶剂。作为本发明的优选实施方式，所用的有机溶剂为选自C₁-C₆醇，C₁-C₆酯、C₂-C₆羧酸、四氢呋喃、甲苯及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。所述“C₁-C₆”指的是碳原子个数为1~6，例如C₁-C₆醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，戊醇，己醇等，C₁-C₆酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙酸异丙酯等。C₂-C₆羧酸包括乙酸、丙酸等。进一步优选地，有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸中的一种或多种的组合。

根据本发明的一个具体和优选方面，所用的还原试剂为氢气，所述方法还包括在还原反应的反应体系中加入酸以活化催化剂，其中酸可以为选自质子酸中的一种或多种。在该实施方式中，还原反应的温度优选为30℃~80℃，压力为3~6bar。用以活化所述催化剂的酸优选为选自盐酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的一种或多种。在该实施方式中，当采用的溶剂为C₂-C₆羧酸时，用于活化催化剂的酸可不加或者加入与溶剂不同的酸如盐酸、硫酸等。