[发明专利]一种受体介导量子点示踪靶向给药系统及其制备方法和应用

权利要求书

1.受体介导量子点示踪美法仑靶向给药系统，其特征在于，它是聚乙二醇-透明质酸-量子点-美法仑复合物，简写为PEG-HA-QDs-MEL，由PEG与HA酰胺脱水缩合连接，并且在HA接入水溶性CdTe/CdS量子点，最后与药物MEL酰胺脱水缩合制备得到，其中，PEG-HA-QDs-MEL的组分含量按重量份数计如下，每一重量份为1毫克：

美法仑 30-100份，PEG 600-1500份，HA 200-500份，CdTe/CdS量子点 5-50份，N，N'二环己基碳二亚胺20-50份，4-二甲氨基吡啶1-10份，丁二酸酐100-500份，N-羟基硫代琥珀酰亚胺20-50份, 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺20-50份，亚硫酸氢钠10-100份。

2.如权利要求1所述的受体介导量子点示踪美法仑靶向给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，下述每一重量份为1毫克：

1）端羧基聚乙二醇的合成及纯化

将600-1500重量份聚乙二醇置于带有冷凝管、搅拌器和温度计的三口烧瓶中，加入氯仿溶解，待溶解完毕后加入100-500重量份丁二酸酐，加热溶解，同时加入干燥的吡啶，搅拌下回流反应2-10小时，停止反应后冷却至室温，反应所得混合物减压蒸发至呈粘稠状，再加入无水乙醚沉淀得到白色产物，抽滤得滤饼，再用二氯甲烷溶解滤饼，滤去不溶物，加入无水乙醚沉淀得到白色产物，重复上述操作2次以上，抽滤后滤饼真空干燥至恒重，得到纯化的端羧基聚乙二醇；

2）PEG-HA的制备

将步骤1）得到的端羧基聚乙二醇溶解于200－500重量份透明质酸的水解液中，倒入装有分馏柱和搅拌器的三口烧瓶，加入催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺10-50重量份和4-二甲氨基吡啶0.5-5重量份，在60-140℃下反应2-10小时后，收集100℃馏分，反应结束后冷却；加入无水乙醇至无沉淀生成，过滤收集沉淀，洗涤沉淀，干燥沉淀物即得PEG-HA；

3）水溶性CdTe/CdS量子点的制备

将 5-20重量份碲粉和2-10重量份硼氢化钠加入水中，在氮气保护条件下，常温下磁力搅拌 2-5h，得到暗红色含 Te 的NaHTe前驱液；称取 2-10重量份CdCl₂溶于蒸馏水中,加入2-10重量份巯基丙酸,用浓度1mol/L-2 mol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值到8-10；把溶液加入三颈瓶中,把新制备的NaHTe加入到氮气保护下的CdCl₂溶液中,溶液的颜色变成透明橙黄色,室温搅拌,然后转入到90℃的恒温水浴中反应0.5-2 h后,以0.1ml/min速度滴入浓度1μmol/L-20μmol/L Na₂S的溶液1 ml-15 ml,得到CdTe/CdS核壳量子点；全部反应在氮气保护下完成，反应终止后,加入乙醇,在5 000 r/min下离心分离10-15 min,弃去上层清液,加水使沉淀重新悬浮,重复此过程2次,得到的固体在室温下自然晾干，研磨得到 CdTe/CdS 量子点固体粉末，简写为QDs；

4）PEG-HA-QDs的制备

称取5-50重量份QDs溶于水中，室温避光磁力搅拌至QDs全部溶解，加入5-50重量份N-羟基硫代琥珀酰亚胺与5-50重量份 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，1h后加入步骤2）制备的0.1g/ml-1g/ml的PEG-HA的水溶液20ml，室温避光磁力搅拌12 h，所得产物混合液在pH为7.4的磷酸盐缓冲液以透析袋透析，冷冻干燥得PEG-HA-QDs复合物；

5）美法伦苄酯的制备

在装有温度计、分水器的三颈烧瓶中加入美法仑30-100重量份，亚硫酸氢钠10-100重量份和过量苯甲醇在磁力搅拌下进行反应，将反应后所得的混合液依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠和蒸馏水洗涤，得到油状物，将洗涤后的油状物用旋转蒸发仪进行蒸发，除去未反应苯甲醇，设定旋转蒸发的温度为30-60℃，蒸发直到无馏出物为止，蒸发得到的物质用乙醇-乙醚进行重结晶，其乙醇与乙醚体积比为1:2，得到乳白色的固体美法伦苄酯，简写为BA-MEL；

6）PEG-HA-QDs-MEL的制备

将步骤 4）得到的100-500重量份PEG-HA-QDs复合物、10-50重量份N，N'二环己基碳二亚胺和0.5-5重量份4-二甲氨基吡啶溶于无水二甲基亚砜中，室温避光磁力搅拌至PEG-HA-QDs全部溶解，加入步骤 5）所得的pH4.7的10-50重量份BA-MEL水溶液，室温避光磁力搅拌12 h，将其在叔丁醇中通过碳载钯0.5wt%－15wt%催化剂氢化脱除苯甲醇，然后用pH为7.4的磷酸盐缓冲液透析24-72h，再用双蒸水透析24-72h，冷冻干燥得反应物粉末，即PEG-HA-QDs-MEL产物。

3.如权利要求1所述的受体介导量子点示踪美法仑靶向给药系统的应用，其特征在于，应用于制备抗肿瘤药物。