[发明专利]一种受体介导量子点示踪靶向给药系统及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药品领域，具体涉及一种受体介导量子点示踪靶向给药系统及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和生命最主要的疾病之一。目前对恶性肿瘤多采用手术与化疗相结合的综合治疗为主，其中化疗是必须使用的治疗手段，因其药力强大、可快速杀伤或杀死肿瘤细胞，在临床治疗中发挥着重要作用。但化疗药物普遍存在细胞选择性差、毒副作用大、不良反应严重、易产生严重不良反应和多药耐药（Multi-drug resistance，MDR），致使化疗效果不理想。因此，如何提高药物的组织或细胞选择性，将药物准确输送到肿瘤组织或细胞并在靶部位定向释放发挥治疗作用，已成为肿瘤治疗亟待解决的关键问题之一。

随着医学和材料科学新的研究成果不断涌现，药物制剂理论与实践获得了迅速发展，为提高肿瘤的治疗效果、降低毒副作用、逆转MDR等发挥了重要作用。尤其是“靶向给药”理论与实践研究的成果，将化疗药物选择性导向特定肿瘤细胞、解决化疗药物制剂普遍存在的选择性差等共性问题提供了新的思路，化疗药物的靶向给药有望成为治疗恶性肿瘤的新途径。靶向给药系统(Targeting Drug Delivery System,TDDS)能将药物准确送到病灶部位，提高病灶部位的药物浓度，从而提高药物治疗效果，避免或减轻药物毒副作用。靶向性分为主动靶向性和被动靶向性。主动靶向性是指该系统具有主动识别靶细胞并进入靶细胞的能力，如受体靶向给药系统等。被动靶向能力与系统的尺寸大小有关，100纳米以下的颗粒易透过肿瘤组织的血管，使药物或基因等效应分子浓集于肿瘤细胞周围并产生作用。

CD44是一种跨膜受体糖蛋白，能与透明质酸(Hyaluronan acid，HA)等多种配体结合，最近的研究表明，HA与其特异性受体CD44之间的相互作用可以作为HA靶向治疗恶性瘤的研究基础，CD44在多种恶性瘤细胞表面都有过表达，所以利用HA作为载体，将小分子药物搭载其上，可以在增强药物选择性的同时降低药物对于正常细胞的杀伤作用，并且，与HA连接后药物的溶解性和稳定性会大大提高。因此利用HA作为药物的靶向基团连接到药物或其载体表面，可以通过受体介导作用将药物导入细胞中杀伤或抑制肿瘤细胞，达到靶向治疗的目的。但HA易溶于水，易被吸收，在组织中停留时间短，降解速度快，这就限制了他在医学领域的应用。

聚乙二醇（PEG）为低毒性线性分子，无抗原性，具有水溶性、免疫学惰性，其生物相容性已得到美国食品和药物管理局FDA认证。PEG末端的羟基是化学反应的功能基团，但化学性质不活泼，须在较激烈的条件下才能与其它基团发生反应，为使HA能在较温和条件下以较高速率与PEG键合，只有通过特定的活化剂与PEG反应使之活化，用活化的PEG羧基与HA乙酰化处理的氨基发生反应形成酯链或醚链连接的二元共轭物。在作为药物传输用途时，酯链型连接在体内适宜条件下，能被逐渐水解打开。

透明质酸(Hyaluronan acid，HA)是由重复二糖结构单元β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖相互交替连接构成的线性黏多糖，具有低免疫原性、生物可降解性，是一种理想的生物医用高分子材料。有文献报道,以HA作为药物载体的前药具有良好的主动及被动靶向性，将抗肿瘤药物与HA偶合能提高药物的溶解性、稳定性、控释性；并使药物的毒性降低,达到靶向治疗肿瘤的目的。CD44是细胞表面最重要的HA受体，其N端与HA非共价结合,结合部位可以延伸至HA的数个重复二糖单位，且其在恶性肿瘤细胞表面高度表达，因而HA适合用作恶性肿瘤靶向给药系统的主动靶向因子。

量子点（quantum dots，QDs，又称为半导体纳米晶）作为一种具有独特光学和化学性质的新型荧光探针，在细胞、活体的荧光成像以及生物活性物质的定性、定量方面都有较好的应用前景，与传统的有机荧光原料相比，具有不可比拟的优点：激发光谱宽，可用单一激发波长同时激发不同颜色的量子点；发射光谱窄而对称，可减少检测中的光谱重叠，提高检测的灵敏度；荧光发射波长可由量子点大小和组成元素调控；发光强度比传统荧光物质强10倍以上，荧光寿命强。虽然组成量子点的化学成分Cd和Se等元素对细胞和组织是有毒害的，但经亲水性和功能化处理的量子点则表现出良好的生物相容性(biocompatibility)。对标记了量子点的培养细胞和注射了量子点的活体动物的长期跟踪观察表明，量子点对实验细胞和动物体未造成生理损害并能够保持量子点理化性质。迄今为止，已有国内外学者将不同材料的QDs与生物分子偶联代替传统的有机荧光染料分子，广泛用于生物活性分子检测，肿瘤细胞检测与肿瘤影像以及生物活体成像等方面。

发明内容