[发明专利]一种制备吡喹酮的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备吡喹酮(Praziquantel)的工艺，属于药物合成技术领域。

背景技术

吡喹酮(Praziquante1)，又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮(I)的化学结构式如下所示：

目前，关于吡喹酮的合成主要有如下6条路线：

路线1：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解以及酰化反应制得吡喹酮(Experientia，1977，33(8)：1036-1037)，反应路线如下所示：

该路线是我国目前工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得、成本较低，但由于需要高压加氢操作和使用剧毒原料氰化钾，对于安全操作和三废处理带来了很大困难，不利于工业化生产。

路线2：以亚氨基二乙腈为起始原料，合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2，6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9)：1731-1735)，反应路线如下所示：

虽然该路线所用原料易得，反应条件温和；但步骤较长，也不利于工业化生产。

路线3：以4-乙酰基(或苯甲酰基)哌嗪-2,6-二酮和苯乙基碘为起始原料，合成关键中间体4-乙酰基(或苯甲酰基)-l-苯乙基哌嗪-2,6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合、水解、酰化生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9):1731-1735)，反应路线如下所示：

虽然该路线反应条件温和，步骤不长，但收率不高(约24～32%)，且原料不易得，也不利于工业化生产。

路线4：采用固相法合成吡喹酮，即：在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化和酰亚胺离子环合制得吡喹酮(Tetrahedron Lett.，2006，47:1287-1290)。缩醛连接在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化反应生成酰亚胺离子，环合生成吡喹酮离开树脂。虽然该路线原料易得，步骤不长，周期短，收率较高(约为57%)，且产物分离提纯方便，但是，树脂供应较难解决，也不利于工业化生产。

路线5：以邻溴苯乙胺、二甲氧基乙醛、甘氨酸苯酯和环己基甲酸为起始原料，合成中间体1-[2-(2-溴苯基)乙基]-4-(环己甲酰基)-1,3,4-三氢吡嗪-2-酮，再经分子内自由基环合反应制得吡喹酮(J.Org.Chem.，2002，67(12):3985-3988)，反应路线如下所示：

虽然该路线原料易得，环合反应不用强酸催化，条件温和，但周期较长，收率不高(约15%)，不适合工业化。

路线6：以N-环己甲酰基甘氨酸、氯甲酸乙酯和N-2-苯乙胺基乙醛缩二乙醇为起始原料，合成关键中间体N-(2,2-二乙氧基)乙基-N-(2-苯基)乙基-2-(N-环己甲酰基)氨基乙酰胺，再经酸化环合制得吡喹酮(Heterocycles[J]，1998，48(11):2279-2285)，反应路线如下所示：

该路线虽然具有反应原料易得，条件温和，收率较高(约为55.0%)等优点，但反应中采用的甲磺酸难以除去，在最终产物中会残留，影响终产品质量，并且步骤较繁琐，成本较高；环合反应中需使用大量浓硫酸，易产生碳化副反应，也会对环境带来不利的影响，不符合工业化生产要求。

综上所述可见，现有技术中关于吡喹酮的制备工艺均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化的制备高纯度吡喹酮的工艺。

发明内容

针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种可实现简单操作、低成本、高收率、节能环保、规模化制备高纯度吡喹酮的工艺，以满足吡喹酮的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的一种技术方案如下：

一种制备吡喹酮的工艺，包括如下一锅反应：