[发明专利]一种改进的氨曲南的合成方法

权利要求书

1.一种改进的氨曲南（化合物I）的合成方法，其特征在于，向(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸，即氨曲南主环（化合物II）中加入有机溶剂和有机胺，搅拌溶清后，冷却至-5℃~20℃，加入α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，即侧链化合物活性酯（化合物III）溶液，保温搅拌反应；反应完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷调节反应液的pH值，过滤，分层，用水洗涤有机层，合并水层和洗液，用无机酸调节至酸性，再缓慢加热进行升温脱保护反应，保温反应1至4小时；加入活性碳脱色、过滤，滤液经冷却、搅拌、析出固体、过滤，固体真空干燥，得到氨曲南粗品，再进一步精制即得；其中化合物I、II和III的结构式如下所示。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于使用的有机溶剂为极性非质子溶剂，可选用乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的有机胺为C2~C4叔胺，可选自三乙胺，三丙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺，四甲基丙二胺；或芳香胺，可选自吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。

4.如权利要求1或3所述的合成方法，其特征是化合物II与有机胺的摩尔比范围为1:0.5~5。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于加入甲酸水溶液的浓度范围为0.1~5%，调节反应液的pH范围为5.5~7.5。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的无机酸为盐酸，硫酸，氢溴酸或硝酸。

7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于用无机酸调节反应液至酸性，其pH范围为0.5~3.5。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围为25℃~60℃。

9.如权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围优选为30℃~40℃。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨曲南粗品的精制包括如下步骤： 

将氨曲南粗品加入到蒸馏水中，搅拌降温，0℃滴加饱和碳酸钠水溶液直至溶液澄清，并且在该温度下，滴加盐酸(1M)，析出白色沉淀；抽滤，35℃真空干燥得白色固体；将该固体加入无水乙醇中，加热至60℃溶解，停止加热，冷却搅拌，抽滤，滤饼于35℃真空干燥，得β型氨曲南化合物。