[发明专利]一种改进的氨曲南的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的氨曲南的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南（Aztreonam）由美国施贵宝公司研制生产，是第一个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)新型β-内酰胺抗生素，化学名称为：[2S-[2a,3b(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，{[2S-[2,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl) amino]-2-oxoethylidene] amino] oxy]-2-methyl propanoic acid}，化学结构如下所示。

氨曲南使用的剂型为注射剂，1984首次在意大利上市，商品名为PRIMBACTAM，随后在日本、英国、美国等多国上市。本品主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对G^-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP-3)有高度亲合力，使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡（氨曲南的药理作用及临床应用，云南民族学院学报(自然科学版)，2001，10(2)：362-363）。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌所导致的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症感染有很好的临床疗效，尤适用于严重尿路感染，也用于败血症，有效且安全（评价氨曲南对泌尿道、胆道和下呼吸道感染的抗菌活性，中国临床药理学杂志，2005，21(2)：115-118）。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。总的来讲，本品有着疗效确切、抗菌谱广、体内分布广、对β内酰胺酶稳定的药理作用特点，在临床上已广泛使用。氨曲南全球市场容量大，2006年氨曲南全球销量为12.4亿美元，且从2006年起平均每年以12%增长速度增长，到2010年氨曲南全球销量已达19亿美元。

目前，氨曲南的合成方法主要分成两种，第一种是先噻唑侧链与四元酰胺环反应，再进行侧链肟化反应。主要有专利EP0086556提出的方法，其合成路线如下所示。

或专利EP0097352报道的方法，其合成路线如下所示。

该类方法的缺点是引入四元环过早，导致成本高，工业化生产难度大。

另一种方法是由专利WO2006/122253 A报道的，用肟化的噻唑侧链直接与四元酰胺环对接，然后脱去侧链保护基的方法进行合成，其合成路线如下所示。

该方法避免过早引入四元环，降低了成本，简化了反应过程，适合工业化生产。但是，该方法采用丙酮作为溶剂，并加入三乙胺进行反应，反应收率较低仅为50%。类似的方法还有专利US4775670报道可以用酰卤和酸酐对氨曲南主环进行酰化反应，并采用三氟乙酸作为脱保护试剂，三氟乙酸价格昂贵且毒性较大。专利US526468采用缩合剂DCC/HOBt进行酰化反应，该试剂容易在产品中残留，不易除去，工业化难度较大。因此在以上专利的基础上开发一种操作方便，收率高的合成方法及其必要。

发明内容

为了克服上述现有技术缺陷，本发明提供一种改进的氨曲南制备方法，以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯和(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸作为反应中间体，在有机胺催化作用下反应，同时采用甲酸和无机酸的混合酸水溶液脱去叔丁基保护基得到氨曲南。用该法可不经中间体分离，操作简便，脱保护方法温和，收率高，产品纯度好。

本发明提供的氨曲南化合物的合成方法，操作步骤为：

向(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸，即氨曲南主环（化合物II）中加入有机溶剂和有机胺，搅拌溶清后，冷却至-5℃~20℃，加入α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，即侧链化合物活性酯（化合物III）溶液，保温搅拌反应；反应完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷调节反应液的pH值，过滤，分层，用水洗涤有机层，合并水层和洗液，用无机酸调节至酸性，再缓慢加热进行升温脱保护反应，保温反应1至4小时；加入活性碳脱色、过滤，滤液经冷却、搅拌、析出固体、过滤，固体真空干燥，得到氨曲南粗品，再进一步精制即得。