[发明专利]一种制备高纯度灯盏花乙素苷元的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种制备灯盏花乙素苷元的方法。

背景技术

灯盏花乙素苷元，又叫野黄芩苷元，野黄芩素，金黄紫碱（Scutellarein，CAS：529-53-3，分子式C₁₅H₁₀O₆，分子量：286.24），其结构式如式（Ⅰ）所示：

灯盏花乙素对缺血性脑血管病、冠心病、高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性蛛网膜炎及其后遗症具有非常明确的疗效，灯盏花乙素可以通过灯盏花乙素苷元发挥药效。最新的药理研究显示灯盏花乙素体内活性代谢产物为灯盏花乙素苷元及该苷元的葡萄糖醛酸化、硫酸酯化、甲基化等结合物。

灯盏花乙素可经过灯盏花乙素苷元酰化羟基保护，糖苷化、去酰化等步骤合成。在申请号为200410033687.5，200910087672.X，200910087673.4，公开了采用半合成的方法，从灯盏花素水解去糖苷后得到灯盏花乙素苷元的方法。

在以化学合成法制备灯盏花乙素已有的文献和公开的专利分别为：何正有，刘君焱等，一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法（CN101538298A，CN101538299A）；杨健等，一种制备灯盏花乙素的方法（CN101941999A）；崔建梅等，Total synthesis ofscutellarin-7-O-Glucuronide，J ournal of Asian N atural Products Reasearch 2005,7(4)：655-660；崔建梅等《天然产物研究与开发》，2003，15，3，255-258），公开了涉及化学合成灯盏花乙素苷元的方法，但是提及的方法获得的灯盏花乙素苷元仅作为工艺中间体，纯度约60～85%，产生的杂质由于与灯盏花乙素苷元色谱行为十分接近，加上灯盏花乙素苷元理化性质现实十分不稳定，溶解性很差，在碱性和强氧化条件下很难通过简单的重结晶或者柱层析的方法工业化获得高纯度（含量大于98%）的灯盏花乙素苷元。

综上所述，目前关于高纯度灯盏花乙素苷元工业化合成的报道非常不利于工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中灯盏花乙素苷元纯度低，难以工业化生产的不足，本发明提供了一种简便且高收率、高纯度，可工业化生产的制备灯盏花乙素苷元的新方法。

将结构式如式（Ⅲ）所示的5,6,7,4’-四甲氧基黄酮脱甲基得到灯盏花乙素苷元粗品，将该粗品进行乙酰化羟基保护得到式（Ⅱ）所示结构的化合物，式（Ⅱ）所示结构的化合物经过酸或碱水解，得到灯盏花乙素苷元待精制品，并经过简单的精制，得到高纯度式（Ⅰ）所示的灯盏花乙素苷元。

本发明具有方法简便、反应条件温和试药试剂价廉，避免其他脱甲基反应因高温等原因导致黄酮母核开环异构化，后期分离纯化困难。以及获得的灯盏花乙素苷元纯度高，工艺可放大工业化生产的特点，具体包括如下步骤：

步骤1：结构式如式（Ⅲ）所示的5,6,7,4’-四甲氧基黄酮与脱甲基试剂在溶剂中进行脱甲基化反应，获得式（Ⅰ）所示化合物粗品，含（Ⅰ）50%～95%；

作为优选，步骤（1）的反应时间为3～20小时。反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种，脱甲基试剂为三溴化硼、无水三氯化铝。其中，反应温度在以三溴化硼为脱甲基试剂时控制在0～30℃，无水三氯化铝为脱甲基试剂时控制在30～200℃。脱甲基化试剂的用量按摩尔比相对于5,6,7,4’-四甲氧基黄酮为1∶1～50∶1。

步骤2：式（Ⅰ）所示化合物粗品在吡啶作为溶剂和催化剂条件下与醋酐在加热回流下进行酰化反应，获得式（Ⅱ）所示化合物；作为优选，步骤（2）的水解反应温度为-10℃～40℃，反应时间为1～20小时。

步骤3：式（Ⅱ）所示化合物在酸或碱水解反应，制得式（Ⅰ）所示化合物待精制品；

作为优选，反应溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。

所用碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，碱的用量按摩尔比相对于化合物（Ⅱ）为约0.1∶1～50∶1。

所用的酸为硫酸、盐酸中的一种或两种，酸的用量按摩尔比相对于化合物（Ⅱ）为约0.1∶1～50∶1。

步骤4：式（Ⅰ）所示化合物待精制品用1～3个碳原子的脂肪族醇作为溶剂，加入乙酸回流，过滤，用对应的脂肪族醇洗涤滤饼，减压干燥，即得高纯度灯盏花乙素苷元。