[发明专利]制备含有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法

说明书

本申请是申请号为200580010647.1、发明名称为“制备含有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法”的申请的分案申请，该母案申请是2005年3月30日提交的PCT申请PCT/US2005/010666进入中国国家阶段的申请。

本申请要求享有在2005年2月10日提交的U.S.临时申请No.60/651,778、在2005年1月31日提交的U.S.临时申请No.60/648,625、在2004年10月18日提交的U.S.临时申请No.60/620,072、在2004年8月13日提交的U.S.临时申请No.60/601,534和在2004年3月30日提交的U.S.临时申请No.60/557,492的优先权，这些文献全部通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于减少盐酸羟可待酮制剂中14-羟可待因酮的量的方法。

背景技术

羟可待酮是半合成阿片样镇痛药，其在CNS和其它组织中特异性、可饱和阿片样受体上施加激动剂作用。在人体中，羟可待酮可以产生包括止痛在内的多种效果。

Purdue Pharma L.P当前以商品名销售的含10、20、40和80mg盐酸羟可待酮的缓释羟可待酮剂型。

U.S.专利No.5,266,331、5,508,042、5,549,912和5,656,295公开了缓释的羟可待酮配方。

蒂巴因是从阿片衍生的化合物，虽然其本身没有医疗用途，但是在生产羟可待酮的合成方案中作为起始物质是有用的。在其它的方案中，可待因可以被用作生产羟可待酮的起始物质。在这些方案中14-羟可待因酮是直接前体。

生产蒂巴因或14-羟基取代的阿片衍生物的方法已有报道，例如在U.S.专利No.3,894,026和U.S.专利No.4,045,440中。

在EP 0889045、U.S.专利No.6,008,355和J.Am.Chem.Soc，1051，73，4001(Findlay)中已经报道了在合成阿片衍生物中将可待因氧化成可待因酮的起始步骤。

在U.S.专利No.6,008,355和在Tetrahedron 55，1999(Coop and Rice)中已经报道了可待因酮到14-羟可待因酮的反应。

在Heterocycles，1988，49，43-7(Rice)和EP0889045中已经报道了可待因酮甲基化为蒂巴因。

U.S.专利No.6,177,567描述了通过利用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2或利用次磷酸钠结合Pd/C催化剂在乙酸水溶液中还原将14-羟可待因酮氢化为羟可待酮。

Krabnig et al.在″Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone″Arch.Pharm.(1996)，329(6)，(325-326)中描述了在所述条件下在30psi利用Pd-C-催化剂在冰醋酸中氢化14-羟可待因酮溶液。

在氧化蒂巴因产生14-羟可待因酮期间，形成了包括8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮的几种过氧化产物。在由14-羟可待因酮生产羟可待酮游离碱中，8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮贯穿整个过程。在羟可待酮游离碱转化为盐酸羟可待酮期间，杂质经历酸催化脱水并转化为14-羟可待因酮。因此，14-羟可待因酮存在于最终盐酸羟可待酮组合物中。盐酸羟可待酮API(有效药物成分)可以从许多制造商例如Johnson Matthey和Mallinckrodt获得。当前可以购得的由已知方法制备的盐酸羟可待酮API和盐酸羟可待酮含有超过100ppm水平的14-羟可待因酮。

本领域中日渐需要提供盐酸羟可待酮组合物，该组合物含有与现有技术已知的组合物相比较少量的14-羟可待因酮。

所有参考文献通过引用将其全部内容并入本文。

发明内容

本发明一些实施方案的目的是提供一种将盐酸羟可待酮组合物中14-羟可待因酮减少到小于25ppm、小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm的量的方法。

本发明一些实施方案的目的是提供一种使羟可待酮碱组合物与盐酸反应在一定条件下反应产生含有小于25ppm、小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法。

本发明一些实施方案的另一目的是提供一种盐酸羟可待酮组合物，该组合物含有小于25ppm、小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm的14-羟可待因酮水平。