[发明专利]一种取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。

背景技术

人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是艾滋病（AIDS）的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法（HAART）的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶（RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂（NNRTI）具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。

多年以来，嘧啶环体系被证实为一类非常重要的具有类要性质的药效团结构，根据将它引入到不同的骨架上并进行修饰，使它具有了非常广泛的药理活性，例如作为CDK抑制剂，CB2抑制剂，VEGFR抑制剂，HCV抑制剂等等。同时，嘧啶环在抗HIV药物的设计中也起到了重要的作用，尤其是被广泛应用于新型非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）先导化合物的发现及结构优化中。嘧啶环可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性。

NNRTIs中以嘧啶及其衍生物作为母环或取代基的化合物有很多种类，其中取代嘧啶酮类（DABO）和二芳基嘧啶类（DAPYs）衍生物是两类非常重要的高效、高选择性、抗耐药性较好的新型的HIV-1NNRTIs。它们对抗HIV活性和选择性很高，且对多种变异株也具有很强的抑制作用。尤其是最新一代的DAPY类衍生物，迄今为止已经有两个此类化合物成功上市。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种取代噻二嗪类衍生物，本发明还提供该取代噻二嗪类衍生物的制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

1、取代噻二嗪类衍生物

一种取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药,具有通式I或II所示的结构：

其中，X为NH、O或S；Y为N、O或S；n=0、1或2；

Ar₁为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环，所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：

(C_1-4)烷基、(C_2-6)链烯基、O-(C_1-4)烷基、S-(C_1-4)烷基、卤素、CF₃、OCF₃、OH、NO₂、CN、CH=CHCN、SO₂NH₂、SO₂-(C_1-4)烷基、C(O)NH₂、C(O)OR¹、NR²R³，其中R¹是H或(C_1-4)烷基，以及其中R²和R³各自独立是H或(C_1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的；

Ar₂为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：