[发明专利]一种阿利克伦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物的合成，特别涉及一种阿利克伦的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

阿利克伦(Aliskiren，商品名Tekturna)是一种直接抑制肾素的新型降压药，2007年获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。研究表明，阿利克伦无论单用还是与其它抗高血压药物联用，均能够显著降低高血压患者的血压。

阿利克伦是十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物，不仅具有显著的治疗效果，同时也为高血压治疗开创了一个新的方向，因而受到各大制药公司及研究机构的广泛关注，开发出了很多工艺路线。根据其手性中心的构建方式不同，主要可以分为以下几种：

US5559111公开了以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醇为原料，溴化后与含有异戊酰基片段的EVANS辅基进行加成，构建第一个手性中心。水解脱除EVANS辅基，将得到的羧基还原、溴代得到的溴化物与含有手性异丙基的二氢吡嗪进行加成，构建了第二个手性中心。随后通过稀盐酸开环、Boc保护、DIBAL还原得到的醛经过与手性格氏试剂加成，二甲氧基丙烷保护，柱层析分离完成了最后两个手性中心的构建。再经过钯碳催化氢化、氧化、氨解、脱保护后得到了阿利克伦盐酸盐。该专利通过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长。并且需要用到DIBAL等比较昂贵的试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离。不利于工业化生产。

Rueger等人(Tetrahedron Lett.2000，41，10085-10089)用含有异戊酰基片段的EVANS辅基与烯丙基溴加成，随后经过双羟基化、氧化、酰化、酯化以及柱层析分离和还原，重新酰化等步骤得到内酯基上含有两个手性中心的酰氯。用此手性酰氯与预先制备好的手性氯代物进行格式反应，再用Noyori的Ru-BINAP手性催化剂加氢还原羰基，即可完成四个手性中心的构建。随后经过叠氮化，氨解，加氢等反应即可得到目标分子。这条路线中手性中心的构建方式虽然比路线1简洁，但手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐。不仅用到了OsO₄，RuCl₃等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。

US5559111以及J.Med.Chem.2007，50，4832(作者Maibaum)等文献中用已构建好所有四个手性中心的醛与溴代物进行加成，一步就可以构建合成目标分子的关键前体。再经脱羟基、Boc保护、氨解、脱保护后即可得到阿利克伦盐酸盐。从手性构建方式来看，这种方法最为高效。但在合成手性醛时要用到氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间非常长(4天)，收率低，不适合工业化大生产。

WO2007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，用手性内酰胺与溴代物进行加成，虽然避免了使用三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等比较昂贵的试剂，但转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难，不适合商业化生产。

针对现有技术中制备阿利克伦过程中存在的原料成本高、操作繁琐、收率低，转化率低，设备利用率低等缺陷，急需提供一条原料易得，操作简便，收率高，适合工业化生产的制备阿利克伦的方法。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。

一种阿利克伦的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：将化合物I、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂在第一溶剂中反应，得到化合物II。

步骤B：化合物II与氢气在氢化催化剂存在下于第二溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物III；或者，

化合物II与还原剂在第二溶剂中通过还原剂还原得到化合物III；化合物III在路易斯酸或质子酸存在下在第三溶剂中进行环合反应，得到化合物IV；或者，

化合物II在氢化催化剂和路易斯酸或质子酸存在下与氢气在第二溶剂中加氢环合反应，得到化合物IV。

步骤C：化合物IV和3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在氨解催化剂存在下反应得到化合物V。

步骤D：化合物V在还原剂或催化氢解作用下进行开环反应，得到化合物VI。