[发明专利]一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法

说明书

技术领域

本发明涉作为医药品中间体4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸及其制备方法。

背景技术

作为有用的抗组胺H1受体拮抗剂奥洛他定(olopatadine)的制备方法，在日本特许公开平6-9606中，描述了以6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸为原料制备奥洛他定的方法，工艺流程如式(5)所示，

式(5)

6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸通过以4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸为原料经过环合反应制得，例如在中国新药杂志，15(23)，2045-2046；2006和美国专利4082850中公开了4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸其制备方法。

在中国新药杂志，15(23)，2045-2046；2006中记载的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的制备方法如式(6)所示，4-羟基苯乙酸与氢氧化钠溶液反应生成4-羟基苯乙酸二钠盐，将反应物趁热倒出反应瓶，冷却凝固变硬后，研碎烘干，无溶剂下与苯酞在200-240℃反应120分钟，冷却至室温，加水使反应物溶解，用浓盐酸调至pH值为1，析出固体，抽滤，水洗，烘干后用乙醇重结晶得到4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，收率61％。

式(6)

该工艺的缺点是在生成4-羟基苯乙酸二钠过程中需要将含水的4-羟基苯乙酸二钠经过高温下干燥和粉碎两个流程，处理过程变的冗长；同时，在接下来的苯酞与4-羟基苯乙酸二钠盐的反应中在熔融状态下反应，由于必需200℃以上的高温，考虑到工业化生产时难以利用蒸汽生产线作为热源，在实际生产中难以实施；再有，制备4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的收率在60％左右。

美国专利4082850中公开了如式(7)所示的制备方法，在四氯化碳中，以过氧化苯甲酰为催化剂，用N-溴代琥珀酰亚胺将2-甲基苯甲酸乙酯溴代，得到的2-溴甲基苯甲酸乙酯与4-羟基苯乙酸乙酯的钠盐反应16小时，水解后得到4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。

式(7)

然而，在该工艺中因使用的溶剂四氯化碳属于一类溶剂，溶剂残留会给终产品奥洛他定带来一系列安全方面的问题；再有，使用N-溴代琥珀酰亚胺的价格较高，这几方面的因素造成上述工艺不适合大规模生产。

综上所述，已经公开的制备合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸工艺中存在以下的不足：

1.使用危险性极高和昂贵的试剂如四氯化碳、N-溴代琥珀酰亚胺；

2.反应在极高的温度下进行并，苛刻的条件致使实施大规模生产变得异常困难；

3.工艺中采用高温下干燥除水和粉碎，处理过程变的冗长；

4.生产成本高；

5.收率低，纯度低。

发明内容

本发明的目的在于提供高产率制备4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的改进方法，解决现有技术中存在成本高、产率低、安全性差、步骤多等不利于工业化生产问题。

比较已经报道的两条路线，中国新药杂志，15(23)，2045-2046；2006路线优势更大一些，具体工艺如中国新药杂志，15(23)，2045-2046；2006所述，以实验部分为例，其合成工艺如下：

1.4-(2-羧基苯甲氧基)苯乙酸的制备

在装有机械搅拌的三口瓶中，加入15.2g(0.1摩尔)的4-羟基苯乙酸、4.4g(0.11摩尔)氢氧化钠，加水使之刚好全部溶解，80℃反应10分钟，将反应物趁热倒出反应瓶，冷却凝固变硬后，研碎烘干，得白色固体。将此固体加入反应瓶中，加入苯酞13.4g(0.1摩尔)，200-240℃反应2h，冷却至室温，加水使反应物溶解，用浓HCl调至pH值为1，析出固体，抽滤，水洗，烘干后用乙醇重结晶得17.5g，mp 182～184℃，收率61％。

2 6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸的制备

反应瓶中加入4-(2-羧基苯甲氧基)苯乙酸14.3g、多聚磷酸50g、冰醋酸50mL，80℃反应5h，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯提取，酯层水洗至弱酸性，加入活性炭脱色，滤出活性碳。用无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂后用乙腈重结晶得固体16.1g，收率60％，mp：137℃。