[发明专利]一种卢帕他定及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种卢帕他定及其盐的制备方法。

背景技术

卢帕他定及其盐具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的双重作用，该药于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。卢帕他定化学结构式如下：

（式Ⅱ）

卢帕他定的制备方法主要有两种，其一是以脱羧氯雷他定和3，5-二甲基吡啶为原料，先将3，5-二甲基吡啶经过溴代，生成3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后与脱羧氯雷他定反应制备卢帕他定。合成路线如下：

其二是以脱羧氯雷他定为原料，与5-甲基烟酸缩合反应生成酰胺，然后通过还原反应，将酰胺还原为胺，制得卢帕他定。合成路线如下：

上述两种方法中，方法一收率低，反应难以控制，且很难制得较纯的产品。

方法二关键的合成步骤是酰胺的还原，在已经公开的文献报道中，制备卢帕他定还原酰胺的方法有以下几种：

在专利ES2087818中，报道了酰胺先用POCl₃处理，然后用NaBH₄作为还原剂还原。但是该方法操作条件苛刻，POCl₃腐蚀性强，特别是蒸馏过程对设备要求较高。

在美国专利US5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂还原的方法，但是氢化铝锂作为还原剂还原同样操作条件要求较高，且试剂氢化铝锂比较昂贵。

在中国专利申请200510070952.1介绍的方法中，用双氢铝酸钠（Red-Al）为原料还原酰胺制备卢帕他定，该方法存在反应时间长、试剂双氢铝酸钠昂贵的缺陷。

在中国专利申请200810005209.1介绍的方法中，使用三氟乙酸和硼氢化钠还原酰胺制备卢帕他定，该方法使用三氟乙酸和硼氢化钠，试剂消耗量大，试剂比较昂贵，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卢帕他定及其盐的制备方法，所述方法解决了现有技术生产成本高的问题，并且该方法操作简单。

在本发明的第一方面，提供了一种卢帕他定的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

（1）、将结构如式Ⅰ所示的（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮与三氯氧磷一起反应；

（式Ⅰ）

（2）、所述步骤（1）的反应结束后，将过量的三氯氧磷减压蒸发除去；

（3）、将所述步骤（2）的反应物溶于无水醇中，加入锌粉，加热回流还原反应制得卢帕他定；

本发明的反应式为：

在本发明的第二方面，提供了一种卢帕他定盐的制备方法，所述的方法包括以下步骤：按本发明第一方面所述的制备方法制得卢帕他定，将制得的卢帕他定溶解在乙酸乙酯中，然后再与溶解于无水乙醇中的酸进行反应制得卢帕他定盐。

其中，所述步骤（1）中，所述三氯氧磷与所述（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮的摩尔比为1：1～10：1，优选地，所述三氯氧磷与所述（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮的摩尔比为1.2：1～5：1。

其中，所述步骤（1）中，反应温度为25℃～60℃，反应时间为1～10小时；优选地，所述反应温度为40℃～50℃，反应时间为2～5小时，反应结束后，用常规的减压蒸发的方法蒸发除去过量的三氯氧磷。