[发明专利]手性双咪唑啉钳形铑化合物及其制备和不对称催化应用

说明书

技术领域

本发明属于金属有机化合物的合成及应用技术领域，涉及一类手性双咪唑啉钳形铑化合物的制备及其在该类化合物催化下，三氟丙酮酸酯与端基炔进行不对称加成反应，高对映选择性地合成了光学活性的三氟甲基炔丙叔醇。 

背景技术

光学活性的炔丙基叔醇是多种药物和天然产物的重要中间体，也是有机合成中非常有用的合成砌块，在手性催化剂（通常包括金属和手性配体）作用下，前手性酮的不对称炔基化反应是合成这类化合物的最直接、最有效的方法之一。然而，由于酮的反应活性相对较低，不对称炔基化反应的例子还比较少。在已报道的炔基化反应中，绝大多数情况下，需要使用过量的有机金属试剂如：有机锂、格氏试剂或二烷基锌脱去端基炔的质子、原位生成计量的炔基金属试剂作为进攻酮的亲核试剂；有时手性配体的使用也是计量的。而从原子经济性来考虑，金属试剂以及手性配体的用量最好是催化量的，发展高效的、酮的催化不对称炔基化反应非常重要。其中，三氟甲基酮等含三氟甲基的羰基化合物的不对称炔基化则格外引人关注，因为得到的含三氟甲基的光学活性叔醇是一些药物等生物活性分子的关键中间体，例如：三氟甲基酮与炔基金属试剂的不对称加成被用于合成Efavirenz，Efavirenz及其类似物是有效的非核昔类逆转录酶抑制剂，在临床上被广泛地用于治疗艾滋病（J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2028; Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 711; J. Med. Chem. 2000, 43, 2019.）；实际上，该加成反应也是酮的不对称炔基化反应的首次报道。此外，也有研究表明，在有机分子中引入三氟甲基会改变母体化合物的物化性质以及生物性能，例如在二氢青蒿素及其衍生物的C-10处引入三氟甲基，不仅化合物的化学稳定性明显增强、而且抗疟活性也大大提高（J. Med. Chem.2004, 47, 2694.）；而且，含三氟甲基的光学活性有机化合物在农药和材料等领域也有着重要的应用，因此，如何高效地构建这些化合物是一个非常值得研究的课题（Chem. Rev.2011, 111, 455.）。 

同三氟甲基酮一样，三氟丙酮酸酯也是商品化的、易得的含三氟甲基的羰基化合物，而成功地用于三氟丙酮酸酯炔基化反应的催化体系仅有三例（包括一例非手性，分别为：synlett. 2008, 10, 1571; Org. Lett.2010, 12, 5716; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6296）。 

发明内容

钳形金属化合物具有稳定性较高、结构易修饰等特点，已被成功地用于催化多种类型的反应。尽管如此，手性的钳形金属化合物及其不对称催化应用的报道还相对较少，尤其是立体选择性高的例子并不多见。为了增加该类化合物的种类并开拓其应用领域，本发明的目的是提供手性的双咪唑啉钳形铑化合物及制备方法。 

本发明的另一个目的是提供一种使用手性双咪唑啉钳形铑化合物作为催化剂，由三氟丙酮酸酯与端基炔进行不对称加成反应，高对映选择性地合成光学活性三氟甲基炔丙叔醇的方法。作为一类手性催化剂，上述手性铑化合物制备简单、结构易修饰，而且稳定性好；用于催化反应时用量少，反应条件温和易控，底物的适用范围广，所得产物—光学活性三氟甲基炔丙叔醇的收率高、在大多数情况下对映体选择性大于95%。 

本发明采用以下技术方案来实现上述目的： 

一类手性双咪唑啉钳形铑化合物，其特征在于：为以下式(I)所示的化合物：

式(I)

式(I)中R为氢、硝基或卤素；R₁为氢、苄基、任选具有取代基的1-6碳的烷基或任选具有取代基的6-12碳的芳基；R₂为氢或任选具有取代基的6-12碳的芳基；R₃为任选具有取代基的1-6碳的烷基、任选具有取代基的3-6碳的环烷基或任选具有取代基的6-12碳的芳基；X为氯离子或醋酸根离子，上述烷基、环烷基或芳基上的取代基为1-6碳的烷基、3-6碳的环烷基或6-12碳的芳基。