[发明专利]注射用亚叶酸钙组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及亚叶酸钙技术领域，特别是指一种注射用亚叶酸钙组合物及其制备方法。

背景技术

亚叶酸钙是四氢叶酸甲酰化衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。常用作甲氨蝶呤（MTX）过量时的解毒剂，具有对抗叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等药）毒性的作用；作为抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放；另可与5-氟尿嘧啶联合用药，提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤效果，是抗肿瘤的辅助用药。亚叶酸钙的主要临床应用形式为注射用无菌粉末，作为甲氨喋呤等叶酸拮抗剂的解毒剂、抗贫血药、和抗肿瘤辅助用药，在临床上广泛应用。

亚叶酸钙注射液对温度和空气敏感，在高温、有空气条件下易被降解，导致有关物质增加。同时，亚叶酸钙溶解度随温度升高而增加，以离子形式分布于溶液中，易形成过饱和溶液，在溶解不充分的情况下，易析出晶体造成药液可见异物不合格。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提出一种注射用亚叶酸钙组合物及其制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种注射用亚叶酸钙组合物，该组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、赋形剂和注射用水；

所述溶液的pH为6.5-8.5；

所述亚叶酸钙与赋形剂的质量比为1:0.65-1。

作为优选的技术方案，将所述亚叶酸钙组合物制成冻干粉剂。

作为优选的技术方案，所述的注射用水与亚叶酸钙的质量比为15-36:1。

作为优选的技术方案，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化钠、水解蛋白中的一种或几种的混合物。

作为更优选的技术方案，所述赋形剂为甘露醇或右旋糖苷。

作为优选的技术方案，所述溶液的pH为7.5-8.5。

作为优选的技术方案，所述组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、甘露醇和注射用水；

所述溶液的pH为7.5-8.5；

所述亚叶酸钙与甘露醇的质量比为1:0.70。

作为优选的技术方案，所述组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、右旋糖苷和注射用水；

所述溶液的pH为7.5-8.5；

所述亚叶酸钙与甘露醇的质量比为1:1。

一种注射用亚叶酸钙组合物的制备方法，包括：

(1)溶液的配置

将亚叶酸钙溶于注射用水中，之后加入赋形剂，搅拌均匀；

(2)在上述搅拌均匀后的溶液中加入活性炭，过滤脱炭；

(3)对步骤(2)中过滤脱碳后的溶液冻干，即得；

所述活性炭的用量为所述混合溶液的0.1%（w/w）。

作为优选的技术方案，所述步骤(3)冻干的预冻温度为-（22-40）℃。

本品为采用冷冻干燥技术制备的注射用无菌粉末，其生产工艺流程为：备料→配制中间体溶液→过滤除菌→灌装加塞→冷冻干燥→压塞轧盖→贴签包装。亚叶酸钙在水中溶解，采用常温配制，然后经过0.22μm微孔滤膜过滤除菌。冷冻干燥为本制剂生产的关键技术，主要包括预冻、升华和干燥阶段，其与制剂原料特性、溶液共晶点、装量等有关。为找到适合本品的冻干工艺，进行了如下研究。

1、冻干工艺研究

(1)共晶点

制品在冻结固化过程中放热，温度会短暂升高，此时用温度探头检测到的温度大致接近于制品共晶点的温度。因此我们将制品溶液配好后放入冻干机，将温度探头放入样品溶液，启动压缩机降温制冷，观察温度的变化情况。通过多批样品的试制，检测到当亚叶酸钙的浓度（以亚叶酸计）为25mg/mL时，制品温度降至约-7℃时突然升高，然后又缓慢下降；当亚叶酸钙的浓度（以亚叶酸计）为50mg/mL时，制品温度降至约-10℃时突然升高，然后又缓慢下降。因此判断亚叶酸钙25mg/mL的溶液的共晶点大约在-7℃左右，50mg/mL的溶液的共晶点大约在-10℃左右，小试验证和大生产时以重量单位计算时检测的共晶点数据与上述基本一致。共晶点的时间-温度曲线示意图见图1、图2。

(2)主要的冻干参数

预冻：本品不同规格的制品溶液的共晶点在-7℃和-10℃左右，为保证样品被充分冻实，我们选择预冻温度为-（22-40）℃，预冻一定时间后即开始抽真空、升华干燥。