[发明专利]长效胸腺素α1 的聚乙二醇化修饰物

说明书

本申请是基于申请号为200910207003.1，申请日为2005年11月10日，发明名称为“长效胸腺素α1的聚乙二醇化修饰物”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及胸腺素α1聚乙二醇化修饰物（Tα1－PEGs），Tα1－PEG s的制备方法，含它们的药物组合物，及其在治疗或预防与免疫缺陷、免疫功能低下相关疾病的单独用药或联合用药中的用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，肝癌，恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌，冠状病毒引起的SARS（严重的急性呼吸综合症），艾滋病等相关疾病的治疗或预防中的应用。

背景技术

胸腺素α1（Thymosin alpha1，Tα1）是由胸腺分泌的活性多肽之一，具有很高的序列保守性，不同种属来源的Tα1具有相同的化学结构。Tα1由28个氨基酸残基组成，分子量为3108，等电点为4.2，N－端为乙酰化结构。Tα1的一级结构如下：

1                                       10

Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-

                    20                                28

Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

Tα1是针对T淋巴细胞的免疫增强剂，能促进T细胞的成熟和分化，并促使成熟的T细胞分泌多种淋巴因子（如白介素－2和γ－干扰素等），还能促进白介素－2受体的生成；另外，对一些病毒感染细胞和某些肿瘤细胞的生长有直接地抑制或杀伤作用。作为免疫增强剂，对免疫缺陷和免疫功能低下的疾病均有较好的疗效，其临床治疗研究始于20世纪80年代。当单独使用或与干扰素联合使用治疗慢性乙型肝炎时，是一种安全有效的药物。对于许多其它疾病，如丙型肝炎、肝癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和艾滋病等，Tα1都有一定的疗效。此外，也可作为疫苗辅助用药，来加强流感疫苗和乙型肝炎疫苗的效果。

目前临床使用的Tα1为化学合成品，消毒干粉制剂，治疗慢性乙型肝炎的临床给药剂量1.6mg/次，注射2次/周，6个月/疗程，具有给药剂量大、注射次数频繁及价格昂贵等不足之处。因此，改善Tα1的体内代谢行为，提高生物利用度，延长作用时间，得到长效Tα1类似物具有重要意义。

发明内容

本发明人经研究已发现Tα1经聚乙二醇（PEG）共价修饰后的修饰产物，其体内生物利用度得到显著改善，体内作用时间被显著延长，并保持良好的免疫增强活性。

本发明涉及式（I）所示的Tα1的PEG化修饰物：

Z-[Cys^x(PEG-M)]-（Aa）n－T    （I）

M＝（MAL），或或-NHZ＝H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨甲酰基、苄氧羰基、芴甲酰基等，优选为乙酰基、氨甲酰基；其中：PEG为RO(CH₂CH₂O)m-CH₂CH₂-，R＝H或CH₃，m＝5－2000；Cys为半胱氨酸，其通过侧链硫醚原子与M基团共价连接；当n＝0时，Cys以其羧基与T的N－端氨基酸形成酰胺键相连，或以其氨基与T的C－端羧基形成酰胺键相连，Cys可位于T序列的两端、任意两相邻氨基酸之间以及替代任意位置的氨基酸；当n＝1－10时，Cys可通过Aa与T序列的N－末端或C－末端相连，Aa为20种天然氨基酸中的任一种或几种的任意组合，其中包括Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val等，Aa优选Gly、Ala、Val、Leu；

T表示天然Tα1全序列或其任意位点被至少一个cys取代的类似物。

本发明另一方面涉及含至少一种式（I）化合物及药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及至少一种式（I）化合物在制备用于预防或治疗与免疫缺陷或免疫功能低下相关疾病的药物中用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，恶性黑色素瘤，非小细胞性肺癌，冠状病毒引起的SARS，艾滋病等相关疾病的治疗或预防中的应用。